2012年11月23日 訊 /生物谷BIOON/ --近日,，麥吉爾大學(xué)和蒙特利爾大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的合成與自閉癥譜系障礙（ASD）有關(guān)聯(lián),。
蛋白質(zhì)的合成也稱為mRNA的翻譯，細(xì)胞制造蛋白質(zhì)的過(guò)程,。該機(jī)制涉及細(xì)胞和機(jī)體功能的各個(gè)方面,。一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn),，在小鼠體內(nèi)異常高的一組神經(jīng)元蛋白neuroligins的合成,，能導(dǎo)致出現(xiàn)ASD癥狀,。研究結(jié)果還顯示，成年小鼠的自閉癥樣行為可以通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的合成化合物或基因靶向neuroligins治療來(lái)糾正,。他們的研究結(jié)果發(fā)表在Nature雜志上,。
自閉癥譜系障礙（ASD）包括三個(gè)方面：人際交往，溝通和重復(fù)的興趣或行為,。根總部設(shè)在美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心報(bào)答,，在88名兒童有一人患有ASD，自閉癥譜系障礙在所有種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)群體中都存在,。自閉癥發(fā)病男生高于女生,，女生為252分之一，男孩為54之一,。
麥吉爾大學(xué)的生物化學(xué)系,，醫(yī)學(xué)院和古德曼癌癥研究中心Nahum Sonenberg教授解釋：該研究專門(mén)闡明了失調(diào)蛋白質(zhì)合成在癌癥病因的作用。然而,，研究團(tuán)隊(duì)驚訝地發(fā)現(xiàn)，類似的機(jī)制也可能與ASD發(fā)展有關(guān)聯(lián),。我們使用了刪除了控制蛋白質(zhì)合成開(kāi)始的關(guān)鍵基因小鼠模型,，在這些小鼠中，neuroligins產(chǎn)生增加,。Neuroligins對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞間突觸的連接形成和調(diào)控,，以及維持神經(jīng)元間信息的傳遞平衡起關(guān)鍵作用。
Christos Gkogkas說(shuō)：自2003年來(lái)發(fā)現(xiàn)ASD與neuroligin突變有關(guān)以來(lái),，氣宗確切的分子機(jī)制尚不清楚,。該研究工作是第一次揭示了neuroligins與小鼠突觸功能的改變和自閉癥樣行為有關(guān),。最關(guān)鍵的是，我們成功逆轉(zhuǎn)了成年小鼠的ASD樣癥狀,。首先,，我們使用的化合物，以前是用于治療癌癥的,，這一化合物可以減少蛋白質(zhì)neuroligin的合成,。其次，我們使用非復(fù)制型病毒作為載體可以控制neuroligins的過(guò)多合成,。
博士Sonenber表示：計(jì)算機(jī)模擬在本研究中發(fā)揮了重要作用,，通過(guò)使用新的復(fù)雜的計(jì)算機(jī)算法，我們確定了neuroligins mRNAs的獨(dú)特結(jié)構(gòu),。
研究人員發(fā)現(xiàn)neuroligins的合成失調(diào)提高了突觸活性,，進(jìn)而導(dǎo)致腦細(xì)胞抑制與興奮之間平衡被打破。Claude Lacaille 教授說(shuō)：通過(guò)選擇性減少neuroligin的合成,，逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞中突觸興奮改變,，抑制了小鼠自閉樣行為。這項(xiàng)研究由加拿大衛(wèi)生研究院（CIHR）,、自閉癥機(jī)構(gòu)等資助,。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1038/nature11628
PMC:
PMID:
Autism-related deficits via dysregulated eIF4E-dependent translational control
Christos G. Gkogkas, Arkady Khoutorsky, Israeli Ran, Emmanouil Rampakakis, Tatiana Nevarko, Daniel B. Weatherill, Cristina Vasuta, Stephanie Yee, Morgan Truitt, Paul Dallaire, Fran?ois Major, Paul Lasko, Davide Ruggero, Karim Nader, Jean-Claude Lacaille, Nahum Sonenberg.
Hyperconnectivity of neuronal circuits due to increased synaptic protein synthesis is thought to cause autism spectrum disorders (ASDs). The mammalian target of rapamycin (mTOR) is strongly implicated in ASDs by means of upstream signalling; however, downstream regulatory mechanisms are ill-defined. Here we show that knockout of the eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 2 (4E-BP2)—an eIF4E repressor downstream of mTOR—or eIF4E overexpression leads to increased translation of neuroligins, which are postsynaptic proteins that are causally linked to ASDs. Mice that have the gene encoding 4E-BP2 (Eif4ebp2) knocked out exhibit an increased ratio of excitatory to inhibitory synaptic inputs and autistic-like behaviours (that is, social interaction deficits, altered communication and repetitive/stereotyped behaviours). Pharmacological inhibition of eIF4E activity or normalization of neuroligin 1, but not neuroligin 2, protein levels restores the normal excitation/inhibition ratio and rectifies the social behaviour deficits. Thus, translational control by eIF4E regulates the synthesis of neuroligins, maintaining the excitation-to-inhibition balance, and its dysregulation engenders ASD-like phenotypes.
