來自約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種被人們普遍接受的長(zhǎng)期記憶形成模型存在缺陷,。在發(fā)表于1月2日《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)新研究中,，研究人員證實(shí)缺失一種據(jù)稱在記憶構(gòu)建中起重要作用的酶的小鼠,，實(shí)際上能夠像正常小鼠一樣形成長(zhǎng)期記憶。
約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系教授及主任Richard Huganir博士說：“當(dāng)前人們普遍接受的理論是,，當(dāng)你在學(xué)習(xí)某些東西的時(shí)候,，你會(huì)增強(qiáng)腦細(xì)胞之間稱作突觸的連接。問題在于,，這種增強(qiáng)到底是如何發(fā)生的,？”
紐約州立大學(xué)Todd Sacktor領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組認(rèn)為，這一過程的關(guān)鍵在于他們發(fā)現(xiàn)的一種稱作PKM-zeta的酶,。2006年,，Sacktor研究小組制造出了一種似乎能夠?qū)Ｒ蛔钄郟KM-ζ的分子。當(dāng)他們將這種命名為ZIP的分子給予小鼠時(shí),，ZIP 消除了小鼠已有的長(zhǎng)期記憶,。這一分子引起了致力挖掘記憶消除社會(huì)和倫理意義的那些報(bào)告者和博客作家的廣泛關(guān)注。
然而對(duì)于研究人員而言,，ZIP令人感到興奮主要是因?yàn)樗梢宰鳛檠芯縋KM-ζ的一種手段,。“從2006年以來，有大量關(guān)于PKM-ζ和ZIP的論文發(fā)表,。但是卻無人知道PKM-ζ的作用,。我們認(rèn)為了解該酶的靶標(biāo)，可能會(huì)告訴我們?cè)S多關(guān)于記憶儲(chǔ)存和維持機(jī)制的信息,，” Huganir研究小組成員Lenora Volk博士說,。
在當(dāng)前的研究中，Volk和研究組成員Julia Bachman構(gòu)建出了PKM-ζ基因敲除小鼠,。目的在于比較遺傳修飾小鼠與正常小鼠之間的突觸,，找出該酶作用機(jī)制的線索。
然而,，Volk說：“我們得到的根本不是我們所預(yù)期的,。我們本以為突觸的增強(qiáng)能力會(huì)受損，但情況卻并非如此,。”缺乏PKM-ζ的小鼠的大腦與其他的小鼠并無差別,。此外,，少PKM-ζ的小鼠的突觸對(duì)于記憶消除分子ZIP的反應(yīng)與正常小鼠的突觸一樣。
研究小組于是猜想：在缺乏PKM-ζ的情況下,，小鼠大腦是否建立了一條替代的突觸構(gòu)建信號(hào),，就如同盲人利用其他的感官來收集更多信息一樣。于是研究人員構(gòu)建出了一種所謂的條件性基因敲除小鼠：這些PKM-ζ基因功能正常的小鼠當(dāng)被給予一種藥物時(shí),，PKM-ζ基因可被突然關(guān)閉 ,。這樣的成體小鼠沒有機(jī)會(huì)形成一條途徑繞過基因喪失。然而,，這些條件性基因敲除小鼠的突觸仍然就像正常小鼠中的突觸一樣,，能夠?qū)Υ碳ぷ龀龇磻?yīng)
研究人員認(rèn)為，這意味著PKM-ζ并非如從前研究所表明的那樣,，它不是關(guān)鍵的長(zhǎng)期記憶分子,，盡管它有可能在記憶中發(fā)揮某些作用。Volk 說：“我們并不知道這種ZIP肽的真正作用,。找出它的靶標(biāo)將是相當(dāng)重要的,，因?yàn)檫@樣我們才能在分子水平上開始了解突觸增強(qiáng)的機(jī)制，以及響應(yīng)刺激的記憶形成機(jī)制,。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature11802
PMC:
PMID:
PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory
Lenora J. Volk Julia L. Bachman Richard Johnson Yilin Yu Richard L. Huganir
Long-term potentiation (LTP), a well-characterized form of synaptic plasticity, has long been postulated as a cellular correlate of learning and memory. Although LTP can persist for long periods of time1, the mechanisms underlying LTP maintenance, in the midst of ongoing protein turnover and synaptic activity, remain elusive. Sustained activation of the brain-specific protein kinase C (PKC) isoform protein kinase M-ζ (PKM-ζ) has been reported to be necessary for both LTP maintenance and long-term memory2. Inhibiting PKM-ζ activity using a synthetic zeta inhibitory peptide (ZIP) based on the PKC-ζ pseudosubstrate sequence reverses established LTP in vitro andin vivo3, 4. More notably, infusion of ZIP eliminates memories for a growing list of experience-dependent behaviours, including active place avoidance4, conditioned taste aversion5, fear conditioning and spatial learning6. However, most of the evidence supporting a role for PKM-ζ in LTP and memory relies heavily on pharmacological inhibition of PKM-ζ by ZIP. To further investigate the involvement of PKM-ζ in the maintenance of LTP and memory, we generated transgenic mice lacking PKC-ζ and PKM-ζ. We find that both conventional and conditional PKC-ζ/PKM-ζ knockout mice show normal synaptic transmission and LTP at Schaffer collateral–CA1 synapses, and have no deficits in several hippocampal-dependent learning and memory tasks. Notably, ZIP still reverses LTP in PKC-ζ/PKM-ζ knockout mice, indicating that the effects of ZIP are independent of PKM-ζ.
