石 瑛 譯
北華大學(xué)醫(yī)學(xué)院(吉林省 吉林市 132000）
自身免疫病,，女性比男性更多見(jiàn),。這種性別差異的研究前景倍受青睞,，成為從生物學(xué)意義理解兩性差異和獲取科研基金資助的焦點(diǎn)。
自身免疫疾病包括70多種慢性疾病,，影響著高達(dá)5%美國(guó)人的健康,，這個(gè)群體也因此倍受關(guān)注和研究。大約100多年前,，就有對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和多發(fā)性硬化癥（MS）的記載,，并且已經(jīng)注意到女性的發(fā)病率要比男性高(圖1）。據(jù)統(tǒng)計(jì),，Sjogren綜合征,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺疾?。虮炯谞钕傺缀虶raves?。┖陀财げ。信l(fā)病比例的差異最為明顯,，女性患病比例竟占80%以上[1],；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化癥和重癥肌無(wú)力等疾病次之,，女性患病的比例是60-70%,；肉瘤、比較常見(jiàn)的腸道疾病和免疫介導(dǎo)的（I型）糖尿?。ㄒ脖环Q為胰島素依賴型糖尿病或IDDM）,，男女患病的比例則接近1：1。另外,，這些疾病不僅在患病率上有男女性別的差異,，而且兩性表現(xiàn)的癥狀也有所不同。
在過(guò)去的二十年里,，對(duì)自身免疫病的研究已經(jīng)受到了密切的關(guān)注,，同時(shí)亦對(duì)免疫系統(tǒng)如何執(zhí)行其功能進(jìn)行了重大探索。隨著對(duì)天然免疫,、獲得性免疫識(shí)別,、淋巴細(xì)胞活化和免疫耐受原理認(rèn)識(shí)的提高,，為治療和預(yù)防自身免疫病的發(fā)生亦提供了有力的工具。
在任何有關(guān)男女性別差異的研討中,，一個(gè)不變的爭(zhēng)論主題是使用"sex"還是"gender",？在生物學(xué)意義和自身免疫病方面上，對(duì)"性"的理解是沒(méi)有異議的,，這兩個(gè)詞可以互換使用,。事實(shí)上，"gender"一詞在除去生殖的內(nèi)涵后,，可以與"sex"聯(lián)合使用,，但是"gender"使用的頻率更高些，盡管這樣理解也有其不恰當(dāng)之處,。"gender"和"sex"最初出現(xiàn)在二十世紀(jì)中葉,，當(dāng)時(shí)學(xué)者們所說(shuō)的 "sex"是賦予了生物學(xué)特征的，例如性染色體,，激素含量和性器官生理學(xué)[2],；"gender" 則更多是指文化和社會(huì)結(jié)構(gòu)，在這方面,，"sex"與"gender"的含義是相對(duì)的,，"gender"包含社會(huì)的相互作用、社會(huì)等級(jí)和文化實(shí)踐意義上的"性質(zhì)",，也就是,，一個(gè)人的觀點(diǎn)如何。在對(duì)自身免疫疾病的討論中,，對(duì)于"sex 差異"和"gender 差異"的理解是可以等同的,。本文，我們只討論生物學(xué)意義上"sex"不同,。
性別的差異越來(lái)越受到重視
盡管早在100年前人類就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,，女性更易患自身免疫疾病。但是在此領(lǐng)域,，更多的關(guān)注和基礎(chǔ)研究?jī)H僅是在最近才開(kāi)始,。是什么引起了科學(xué)家們對(duì)這個(gè)議題如此的關(guān)注？是人們觀念的變化和一系列影響性別差異與自身免疫病關(guān)系研究的事件發(fā)生,。
回顧對(duì)自身免疫病的研究,，其研究方法現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)生了些微的變化。在過(guò)去,，人們對(duì)自身免疫病的認(rèn)識(shí)是孤立的,，并有其各自的醫(yī)學(xué)特征和研究機(jī)構(gòu)（例如：國(guó)際多發(fā)性硬化癥協(xié)會(huì)（NMMS）、類風(fēng)濕基金會(huì)和狼瘡疾病基金會(huì)）。從事某一種自身免疫疾病研究的研究者僅僅關(guān)注相關(guān)的疾病和靶器官（除了一些明顯的例外）,。然而任何單一的自身免疫病相對(duì)是稀少的,，這種孤立的方法導(dǎo)致了孤立地研究一些疾病，盡管可能對(duì)疾病的某些方面研究有很深的造詣,，然而對(duì)疾病的其他方面則易被忽略。進(jìn)入九十年代,，科學(xué)家們逐漸意識(shí)到,，在許多自身免疫疾病中都有相似的免疫機(jī)制。 例如,，盡管在RA,、MS和IDDM等疾病中，抗原特異性是不同的,，但是CD4+T細(xì)胞（TH1）的活化在以上疾病中都發(fā)揮重要作用,。細(xì)胞本身的狀態(tài)，也包括它們的細(xì)胞因子和所有靶器官所處的細(xì)胞因子的微環(huán)境,，對(duì)疾病的誘導(dǎo)也是非常重要的,，且不同的疾病具有相似性。通過(guò)對(duì)RA患者的姐妹染色體基因組的篩查,，已經(jīng)確認(rèn)了幾個(gè)與RA疾病相關(guān)的基因編碼區(qū),，而這些基因同樣也是SLE、腸炎,、MS和強(qiáng)直性脊椎炎的易感基因[3],。因此，在基因水平上也證實(shí)了以上這些疾病具有相關(guān)性,。
隨著這種思維觀念的改變,，美國(guó)自身免疫相關(guān)疾病研究協(xié)會(huì)（AARDA）得以成立。此協(xié)會(huì)的宣言是："……作為國(guó)際上一個(gè)主要的健康組織,，將給自身免疫病以國(guó)際性的關(guān)注,，并號(hào)召所有的研究者聯(lián)合起來(lái)，以期找到治療所有自身免疫病的方法,。"并借鑒癌癥研究協(xié)會(huì)的經(jīng)驗(yàn),，通過(guò)聯(lián)合以得到更多的關(guān)注。如果這樣做,，將有1千5百萬(wàn)~3千萬(wàn)研究者投身到此領(lǐng)域的研究,。
隨著這種聯(lián)合研究自身免疫疾病在思維方式上的改變，自身免疫病與性別差異的基礎(chǔ)研究得到了進(jìn)一步的關(guān)注,。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）組織了以自身免疫病-特別是性別和自身免疫-為主題的會(huì)議,，將在此領(lǐng)域的研究者聚集一堂。隨后，1996年,，在美國(guó)NIH主持下又有一個(gè)專門的會(huì)議（由6個(gè)隸屬于國(guó)際過(guò)敏與感染疾病研究協(xié)會(huì)的不同的NIH協(xié)會(huì)倡導(dǎo)）召開(kāi),，議題是：自身免疫病病理過(guò)程的性別機(jī)制。
在1996和1997年間,，NIH女性健康問(wèn)題研究辦公室舉行了一系列地區(qū)和國(guó)際性會(huì)議,，回顧了在婦女健康研究領(lǐng)域的科學(xué)發(fā)展史。大約1500名科學(xué)家,、臨床醫(yī)師,、社會(huì)學(xué)者、公共政策決策者,，法律學(xué)家和志愿者聚集到一起,，共同評(píng)價(jià)了到目前為止對(duì)婦女健康問(wèn)題的研究所取得的成績(jī)，并為將來(lái)指明了研究方向,。本次會(huì)議報(bào)告的第六部分高度評(píng)價(jià)了在正常和非正常免疫功能中性別差異的重要性,，并建議研究類固醇激素在免疫應(yīng)答中的效應(yīng)[4]。
另一個(gè)重要的事件是： 1997年,，NMSS成立了針對(duì)性別,、多發(fā)性硬化癥和自身免疫的專門研究組，它的作用是將不同領(lǐng)域的研究者和NIH領(lǐng)導(dǎo)者聯(lián)合起來(lái),；并促進(jìn)了RA,、SLE和硬皮病等疾病的研究協(xié)會(huì)的聯(lián)合。課題組回顧了性別的差異的文獻(xiàn)[5],，制定了本領(lǐng)域的研究計(jì)劃[6],，并對(duì)用于此項(xiàng)研究的2千2百萬(wàn)美元的資金進(jìn)行了重組。
在1998年的財(cái)政年度中,，美國(guó)國(guó)會(huì)議會(huì)兩院撥款委員會(huì)號(hào)召NIH的領(lǐng)導(dǎo)者召集相關(guān)的研究實(shí)體去研究自身免疫病,。在NIH倡導(dǎo)下，掀起了研究的高潮,。自身免疫病相關(guān)委員會(huì)-成立于1998年-是由22個(gè)隸屬NIH協(xié)會(huì)的辦公室及研究中心,、食物和藥物委員會(huì)、退伍軍人委員會(huì),、疾病控制中心和一些自發(fā)研究自身免疫病的私人組織組成,。此協(xié)會(huì)在報(bào)告中確立了6個(gè)研究領(lǐng)域，其中之一是"性別與自身免疫病",。在1999年的財(cái)政計(jì)劃中,，國(guó)會(huì)斥巨資3千萬(wàn)美元用于擴(kuò)大支持在自身免疫疾病方面的研究，截至1999年,，美國(guó)國(guó)會(huì)為NIH共撥款393億美元,。這些撥款，尤其是近幾年的撥款，主要用于在NIH領(lǐng)導(dǎo)下的7個(gè)新的領(lǐng)域的研究,，同時(shí)也用于其他領(lǐng)域的擴(kuò)大研究,。在7個(gè)新的研究領(lǐng)域中，其中有2個(gè)項(xiàng)目占有較大的份額,，即自身免疫和免疫耐受網(wǎng)絡(luò)研究,，后者主要是將免疫耐受作為一種治療手段應(yīng)用于臨床。
1999年11月,，美國(guó)醫(yī)學(xué)委員會(huì)成立了一個(gè)藍(lán)帶項(xiàng)目組,，并命名為性別差異生物研究會(huì)。此研究小組評(píng)價(jià)了目前人類對(duì)性別的認(rèn)識(shí)和在病理,、生理方面的意義。此工作組將利用一年的時(shí)間去確定目前對(duì)性別與免疫疾病關(guān)系所處的研究水平,，評(píng)估研究工作中可能會(huì)遇到的障礙,，和制定如何克服這些障礙的策略。他們的報(bào)告最近已經(jīng)見(jiàn)著報(bào)端,，報(bào)告包含14個(gè)部分,，既包含有研究前景，也含有如何克服障礙的策略,，其重點(diǎn)是："……監(jiān)視人類所有疾病性別異同的研究",。
性別差異與自身免疫病：背景
性別差異所帶來(lái)的基本免疫功能的不同,，多數(shù)證據(jù)來(lái)源于對(duì)嚙齒類動(dòng)物所做的實(shí)驗(yàn),。小鼠免疫后，雌性鼠比雄性鼠可產(chǎn)生更多的抗體和活性T細(xì)胞,；然而類似的實(shí)驗(yàn)在人類卻出現(xiàn)混雜的結(jié)果,，疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答沒(méi)有性別差異，也許女性有較高的抗體應(yīng)答[11,、12],。但是值得注意的是，女性相對(duì)于男性CD4+T淋巴細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)值是增加的[13],，這也許歸因于對(duì)免疫應(yīng)答的提高,。在免疫接種后，對(duì)細(xì)胞因子的產(chǎn)生直接比較可知,，女性,，Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生增加[14]。體外實(shí)驗(yàn)中,，在雌激素存在的情況下,，細(xì)胞因子的分泌可以顯著增加，其中以干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）占優(yōu)勢(shì),，而在雄激素存在的條件下,，IFN-γ，IL-4,，IL-5的分泌量降低[15,、17]。
自身免疫病在女性中占有較高的比例,，免疫應(yīng)答的雌雄異型和在體外試驗(yàn)中性類固醇的調(diào)節(jié)效應(yīng),，主要集中于基本的性別差異介質(zhì)-激素的作用，包括雌激素,，孕激素和睪酮,。懷孕也許可以給我們一些啟示，在懷孕的9個(gè)月期間,，雌激素和孕酮的水平顯著增加,。患有MS和RA的孕婦,，在整個(gè)懷孕過(guò)程中,，此類疾病的活動(dòng)性呈下降趨勢(shì)，這里值得一提的是,，在懷孕的9個(gè)月中,，雌激素和孕激素水平是最高的[18、19],。產(chǎn)后伴隨著雌激素和孕酮的水平的下降其疾病的活動(dòng)性可驟然增加,；這與SLE正好相反，SEL在懷孕期間可表現(xiàn)為疾病惡化或無(wú)改變[20,、22],。
在產(chǎn)前和產(chǎn)后疾病活動(dòng)性的波動(dòng)可以用在懷孕期間，由于機(jī)體所處的激素環(huán)境使TH2應(yīng)答占優(yōu)勢(shì)來(lái)解釋,。在MS和RA中,，這種激素環(huán)境也許抑制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和關(guān)節(jié)中抗原的TH1應(yīng)答的發(fā)生；然而,，在SLE中,，有利于TH2應(yīng)答的激素環(huán)境，使抗體的產(chǎn)生量增加,，進(jìn)而也許惡化了疾病的過(guò)程,。令人感興趣的是，在男性RA患者中,，睪酮的濃度明顯降低[23],?？茖W(xué)家們通過(guò)檢測(cè)母親和嬰兒之間的基因關(guān)系，推測(cè)了懷孕和產(chǎn)后疾病變化的另一種假設(shè),。母體的細(xì)胞可以存活于后代中,，反過(guò)來(lái)，出生若干年后子代的淋巴細(xì)胞則仍可被母體識(shí)別,，此種情況在微化學(xué)機(jī)制中曾被提到[24],。在懷孕的過(guò)程中，如果RA疾病活動(dòng)性增強(qiáng),，則子代的主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（HLAⅡ）的基因位點(diǎn)與母親的常常不同,，這暗示了來(lái)自于父系的MHCⅡ類抗原復(fù)合物的免疫識(shí)別作用可引起母體自身免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)[25]。
許多存在于人類的自身免疫病的證據(jù)已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到了證實(shí),，例如用膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）,，在懷孕期間，其疾病的活動(dòng)性下降,；而在產(chǎn)后,，疾病則可發(fā)生惡化[26]。在體外,，用雌激素小丸復(fù)制懷孕時(shí)的激素環(huán)境也可以抑制EAE活性。對(duì)閹割的小鼠和大鼠用激素刺激,，可誘導(dǎo)形成IDDN,、RA、EAE動(dòng)物模型[26],。例如,，閹割的NOD（非肥胖型糖尿病）雄性鼠對(duì)IDDM的患病率提高,；然而,，卵巢切除術(shù)后的雌性鼠患病率則降低。注射雄激素睪酮亦可抑制EAE疾病的發(fā)生[28],。
雌激素的調(diào)節(jié)效應(yīng),，在體外測(cè)定的正常的免疫應(yīng)答和對(duì)體內(nèi)自身免疫疾病的觀察是不同的，前者提高了免疫應(yīng)答效應(yīng),，并且表現(xiàn)為抑制了自身免疫疾病的發(fā)生,。這種矛盾部分解釋了雌激素所表現(xiàn)的雙計(jì)量效應(yīng)，即較低濃度有利于免疫應(yīng)答,；較高劑量,，尤其是在懷孕期間，則抑制了免疫應(yīng)答[16],。
性激素也許直接作用于免疫系統(tǒng),，調(diào)節(jié)抗原的提呈,、淋巴細(xì)胞的活性、細(xì)胞因子基因的表達(dá)和/或免疫細(xì)胞的歸巢,。在免疫細(xì)胞上具有雌,、雄激素識(shí)別受體，其提供了信號(hào)傳遞的直接途徑,，當(dāng)然性激素也可間接發(fā)揮作用,。性激素可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸（HPA）和應(yīng)激性反應(yīng)，例如：卵巢切除術(shù)導(dǎo)致腎上腺素濃度下降,，而睪丸切除術(shù)提高了腎上腺素的濃度,。許多物種的雌性，包括人類,，與雄性相比,，有更高的腎上腺皮質(zhì)濃度[29、30],，另外,，糖皮質(zhì)激素則可抑制性激素的產(chǎn)生和這些激素在組織中的作用。在分娩中,，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和皮質(zhì)醇出現(xiàn)峰值,，毫無(wú)疑問(wèn)其參與了產(chǎn)后雌激素下降。在編碼CRH基因的啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)有雌激素應(yīng)答元件說(shuō)明,，這兩種激素系統(tǒng)是互相調(diào)節(jié)的,。因此，性激素,，HPA軸和免疫系統(tǒng)之間的相互作用是復(fù)雜的：在研究具有性別差異特點(diǎn)的自身免疫疾病時(shí),，必須理解和認(rèn)識(shí)這些因素。
基因在確認(rèn)自身免疫疾病的易感性與決定性激素和神經(jīng)內(nèi)分泌因子的表達(dá)具有重要的作用,。帶有易感基因的個(gè)體,，在與環(huán)境因素接觸（如陽(yáng)光、飲食,、膠原蛋白,、注入抗原或環(huán)境毒物等）的條件下，能夠啟動(dòng)自身免疫過(guò)程,。決定疾病不同的發(fā)展過(guò)程的決定性的調(diào)節(jié)因子還包括性激素,，它可以與HPA軸或交感神經(jīng)系統(tǒng)的激素相互作用。所有這些因素通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生和效應(yīng)細(xì)胞的功能共同影響著來(lái)自自身或外源抗原引起的免疫應(yīng)答,。天然抗原和免疫應(yīng)答的特性都表現(xiàn)在免疫應(yīng)答的結(jié)果上-THI或TH2應(yīng)答,。
研究前景
要理解性別與自身免疫病的關(guān)系，首先必須理解性別與基本免疫應(yīng)答的關(guān)系,?？茖W(xué)家們盡管已經(jīng)對(duì)性別與自身免疫病關(guān)系的研究做了大量工作,，但是，在研究機(jī)體對(duì)外源和自身抗原的應(yīng)答中,，無(wú)論是從早期的抗原暴露階段還是到最終的免疫效應(yīng)階段,，尚需進(jìn)一步闡明這種差異的作用；同時(shí),，我們還應(yīng)該研究在病原體的刺激下,，兩性與初次免疫應(yīng)答的關(guān)系。在正常的免疫系統(tǒng)中,，性別的不同所造成的如淋巴樣和髓樣細(xì)胞的分化,，抗原處理和提呈，細(xì)胞因子的產(chǎn)生,，自然殺傷細(xì)胞的功能,，耐受的誘導(dǎo)和影響這些調(diào)節(jié)過(guò)程的不同都需要進(jìn)一步澄清。
對(duì)基礎(chǔ)性激素（包括雌三醇的雌激素,、孕酮和睪酮）影響免疫功能機(jī)制的認(rèn)識(shí),，決定了與性別差異相關(guān)的研究領(lǐng)域的前景。對(duì)于其它的二態(tài)性激素-泌乳素,、生長(zhǎng)激素,、類胰島素生長(zhǎng)因子-作用機(jī)制的研究也是非常重要的。在不同的免疫應(yīng)答階段,，性別二態(tài)性激素的效應(yīng)和激素的波動(dòng)的研究也應(yīng)該受到重視,。
另一個(gè)研究領(lǐng)域的前沿是理解在免疫和自身免疫應(yīng)答中，激素濃度波動(dòng)的效應(yīng),。已經(jīng)證明，RA和MA患者,，在懷孕期和產(chǎn)后疾病活動(dòng)性的變化非常明顯,，這個(gè)事實(shí)也提供了一個(gè)在相對(duì)短期的條件下，研究與免疫應(yīng)答相關(guān)的疾病的機(jī)會(huì),。對(duì)能夠引起產(chǎn)后疾病惡化因素的研究也是非常必要的,；對(duì)于在免疫和自身免疫應(yīng)答中，激素作用的其他方面還包括對(duì)月經(jīng)周期,、口服避孕藥物的使用和雌激素代替治療方面的研究,。重點(diǎn)研究激素系統(tǒng)之間的相互作用，也就是對(duì)性激素和應(yīng)激激素（CRH 和氫化考的松）的研究,，是也非常重要的,，因?yàn)閼言泻彤a(chǎn)后這兩種激素的有意義的改變可以引起免疫應(yīng)答。
在自身免疫疾病中,，基因?qū)τ谛詣e差異的貢獻(xiàn)目前還沒(méi)有研究,?；虻男?yīng)體現(xiàn)在決定自身免疫病易感性的MHC水平上，但是,，對(duì)于性激素如何調(diào)節(jié)這些基因的作用上還不清楚?，F(xiàn)在，人類基因組序列已為人類所知,，專門的激素應(yīng)答元件可以被定位,，有了關(guān)于性激素對(duì)基因如何調(diào)節(jié)的新的假設(shè)，因此,，基因和環(huán)境因子之間相互作用也是需要進(jìn)一步研究的新領(lǐng)域,。
人類要取得對(duì)于自身免疫病研究的成功，依賴于各研究機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)的分享,。許多自身免疫病的發(fā)生率很低,，以至于任何一個(gè)研究中心都不可能單獨(dú)的進(jìn)行有效數(shù)據(jù)的分析。另外,，我們不僅應(yīng)重視對(duì)性別差異研究,，更要同時(shí)促進(jìn)臨床實(shí)驗(yàn)的研究。例如,，以前局限對(duì)于女性的實(shí)驗(yàn),，現(xiàn)在也可以將男性包括進(jìn)去，并作對(duì)照研究,。
對(duì)性別與自身免疫疾病的研究興趣和研究機(jī)遇是前所未有的,。目前，NIH要求申請(qǐng)成立的以性別差異為基本研究對(duì)象的有關(guān)免疫應(yīng)答的研究組織,，此組織是由3個(gè)NIH研究學(xué)會(huì),、女性健康研究辦公室和NMSS組成。這個(gè)組織的成立大大加強(qiáng)了對(duì)所有自身免疫疾病的聯(lián)合研究,。如此的研究起點(diǎn),，如此權(quán)威部門的聯(lián)合（RA，SLE,，IDDM,，MS），提供了進(jìn)一步研究性別與自身免疫病關(guān)系的機(jī)遇,。
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