周 潔 譯
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所 （湖北 武漢， 430030）
在上個(gè)世紀(jì)七十年代和八十年代,，抑制型T細(xì)胞的研究曾一度流行，隨后卻被埋葬,。然而,，活化免疫下調(diào)機(jī)制介導(dǎo)耐受的理論卻繼續(xù)存在，并有一系列的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象支持這一理論,。與T細(xì)胞胸腺內(nèi)的克隆清除機(jī)制誘導(dǎo)中樞耐受相反,，免疫調(diào)節(jié)可能可以運(yùn)用于臨床治療研究?？紤]到自身耐受的重要性,，盡管最近一群功能特異性CD4+T細(xì)胞亞群（Tr cells）通過(guò)各種實(shí)驗(yàn)獲得重視，然而我們?nèi)詰?yīng)預(yù)見其潛在機(jī)理的冗余,。
盡管人們?cè)噲D證實(shí)一個(gè)獨(dú)特亞群的T細(xì)胞介導(dǎo)外周耐受,，然而從高度分歧的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)所得結(jié)論做出如此推斷十分危險(xiǎn)。大多數(shù)Tr細(xì)胞的特性及假想活化模式都基于實(shí)驗(yàn)系統(tǒng),，并首先通過(guò)觀察淋巴細(xì)胞減少的程度來(lái)觀察自身免疫,。機(jī)體在體內(nèi)免疫系統(tǒng)正常的狀況下自穩(wěn)機(jī)制非常重要，我們現(xiàn)在基于這點(diǎn)提出了一個(gè)可供選擇的T細(xì)胞調(diào)節(jié)觀點(diǎn),，而這個(gè)觀點(diǎn)卻特指使用了淋巴細(xì)胞缺乏的小鼠的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng),。
自身免疫疾病的發(fā)展常常與先天或?qū)嶒?yàn)誘導(dǎo)產(chǎn)生的淋巴細(xì)胞缺乏有關(guān)。最初人們認(rèn)為,，淋巴細(xì)胞缺乏與自身免疫病之間的關(guān)系可能在于T細(xì)胞自穩(wěn)的異常,。然而，人們發(fā)現(xiàn)使用特定的T細(xì)胞亞群重建免疫細(xì)胞缺乏的小鼠的免疫系統(tǒng),，可以阻止自身免疫疾病的發(fā)生,，從而得到一條結(jié)論，即有一群抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與潛在自身反應(yīng)性T細(xì)胞的抑制有關(guān)。Tr細(xì)胞也被定義為特征性分泌IL-10或TGF-?的細(xì)胞因子,，或者具有CD25或CTLA-4表面分子的一群細(xì)胞,。有關(guān)CD4+CD25+T細(xì)胞表型和假想活化模式在本期雜志Powrie的綜述中有詳細(xì)敘述。
正常免疫系統(tǒng)在于獨(dú)特微環(huán)境中的童貞（naive）T細(xì)胞和活化（記憶）T細(xì)胞的不同功能維持自穩(wěn)態(tài),，這些細(xì)胞在胸腺移居過(guò)程中通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)而有選擇的存活,，同時(shí)也通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)使有活化表型的克隆獲得"場(chǎng)所"。"場(chǎng)所"一詞至今尚未得到良好定義,，但這類細(xì)胞可以MHC蛋白,、促活性的細(xì)胞因子和趨化因子為特征。將T細(xì)胞輸入淋巴細(xì)胞較少的宿主后,，大多數(shù)T細(xì)胞獲得活化表型或成為記憶性T細(xì)胞,，這說(shuō)明增值以填補(bǔ)空缺是活化前T細(xì)胞的特征。然而,，最近對(duì)于從不同TCR轉(zhuǎn)基因株中獲得的T細(xì)胞的研究表明,，不同增值程度的T細(xì)胞在轉(zhuǎn)輸時(shí)具有相同的處女表型。
盡管解釋從單獨(dú)轉(zhuǎn)基因株中分離出的T細(xì)胞具有擴(kuò)增能力這一點(diǎn)給予我們一副傾斜的畫面,，但他們共同的一些特征卻反映了他們處于共同的多克隆錄,。因此，一些T細(xì)胞在輸入淋巴細(xì)胞缺乏宿主時(shí)根本不擴(kuò)增,。這一現(xiàn)象以H-Y TCR轉(zhuǎn)基因CD8+T細(xì)胞和OT-ⅡTCR轉(zhuǎn)基因CD4+T細(xì)胞,。其他的在缺乏名義上的抗原時(shí)（如從OT-1，P14或者2C株獲得的CD8+T）顯示出廣泛的增值,，甚至分化成為效應(yīng)細(xì)胞,。從A1或A18TCR轉(zhuǎn)基因株獲得的CD4+T細(xì)胞僅僅在轉(zhuǎn)輸時(shí)遭遇很少的分離，從AND株獲得的CD4+T細(xì)胞則廣泛增殖,。
所有具有廣泛增殖能力的T細(xì)胞克隆均傾向于下調(diào)活化標(biāo)記如CD44,，盡管一些研究表明他們的表型與那些bona fide效應(yīng)性T細(xì)胞不一樣。因此,，多克隆錄包括一群有巨大擴(kuò)增潛力的T細(xì)胞,，而且能夠轉(zhuǎn)換成為具有活化表型的細(xì)胞，他們或許占用了記憶環(huán)境,，與其他活化或記憶細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)空間,。決定最初擴(kuò)增潛力的因素尚無(wú)清晰定義，但是對(duì)IL-7有反應(yīng)卻非常重要,，因?yàn)橄騃L-7-/-小鼠輸入分類童貞多克隆T細(xì)胞可以取出所有增殖,。
Tr細(xì)胞，如同所描述的,，特異性表達(dá)活化T細(xì)胞表面標(biāo)志,。CD25和CTLA-4均短期表達(dá),，且這類細(xì)胞與活化細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞直接競(jìng)爭(zhēng)場(chǎng)所。此外,，由于CD4+CD25+Tr細(xì)胞不產(chǎn)生IL-2并在不表達(dá)IL-2的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)缺乏,，所以他們?cè)谡Ｐ∈髢?nèi)的擴(kuò)增可能受損。CD45RBlo細(xì)胞亞群（活化以及記憶細(xì)胞）的體外擴(kuò)增潛力有限,。然而,，體內(nèi)單獨(dú)輸入CD45RBlo可導(dǎo)致相對(duì)初次輸入量的17-fold的擴(kuò)增，與之相比,，如果僅輸入CD45RBhi群,，則會(huì)擴(kuò)增40-fold。
聯(lián)合注射表型顯著不同群細(xì)胞展示了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群縮減了最初的CD45RBhi擴(kuò)增,，尤其在腸道,；但后者尚可轉(zhuǎn)化為CD45RBlo，說(shuō)明其活化沒(méi)受阻止,。因此,，Tr細(xì)胞掌管調(diào)控免疫應(yīng)答的大小，這一點(diǎn)與其遇到的是體內(nèi)或外來(lái)抗原（如腸道細(xì)菌）無(wú)關(guān),。這可能僅僅是他們針對(duì)抗原應(yīng)答和需要外源IL-2獲得自身擴(kuò)增的副作用。
在健康的"調(diào)節(jié)性"免疫系統(tǒng)和傾向于患自身免疫病的動(dòng)搖系統(tǒng)之間的差異,，可能主要在于一定的T細(xì)胞特異性獲得克隆大小,。僅僅釋放細(xì)胞因子（如IL－10，TGF－?）可能有作用,，然而,，基本上在活化和記憶的小環(huán)境中，自穩(wěn)性競(jìng)爭(zhēng)空間和細(xì)胞因子對(duì)于阻止非控制性自身反應(yīng)性T細(xì)胞的擴(kuò)增,，可能已經(jīng)完全足夠,。
因此，任何具有活化表形一級(jí)對(duì)非我抗原反應(yīng)的T細(xì)胞克隆--倘若未在敏感的外周器官內(nèi)沉積--可以防止自身免疫病的發(fā)生,。此外,，可以設(shè)想一定的處女T細(xì)胞--例如TCR轉(zhuǎn)基因AND，OT－1或者P14 T細(xì)胞--可以限定Tr細(xì)胞,。這可能包括包括競(jìng)爭(zhēng)IL－7,，而IL－7調(diào)控處女細(xì)胞以及某種程度上的記憶性T細(xì)胞的自穩(wěn)性增殖。一旦擴(kuò)增或轉(zhuǎn)化,，這些細(xì)胞可能占用活化和記憶細(xì)胞的空間,，從而控制活化性CD4+T細(xì)胞亞群的擴(kuò)增。
在外周維持T細(xì)胞健康平衡的協(xié)調(diào)可能包括許多抗原性轉(zhuǎn)化,，活化性T細(xì)胞以及細(xì)胞因子以及趨化因子,。我們?cè)O(shè)想至少有兩個(gè)途徑獲得免疫調(diào)節(jié)。可能性之一是細(xì)胞在效應(yīng)階段（）活化而與TCR特異性無(wú)關(guān),，可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)IL-2以及使用抗原呈遞細(xì)胞剝奪所有處女細(xì)胞可能擴(kuò)增為自身反應(yīng)性細(xì)胞的潛力,。另一可能是，在淋巴細(xì)胞減少的環(huán)境中,，緊跟著至少部分活化,，IL-7導(dǎo)致的高親和力處女細(xì)胞自穩(wěn)性擴(kuò)增可以與其他處女細(xì)胞擴(kuò)增競(jìng)爭(zhēng)。只要競(jìng)爭(zhēng)處女細(xì)胞群沒(méi)有組成自身反應(yīng)性T細(xì)胞,，他們就有可能保護(hù)機(jī)體免受病理性免疫應(yīng)答或自身免疫的侵害,。
通過(guò)明確的抗原特異性研究不同T細(xì)胞的調(diào)節(jié)潛能，可能有助于了解根本的微自穩(wěn)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制,。盡管這些不會(huì)歸于一個(gè)特定的Tr細(xì)胞亞群,，但是有可能幫助我們建立一個(gè)維持外周T細(xì)胞耐受的理論體系。
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譯者簡(jiǎn)介： 周潔 女 碩士研究生 研究方向：移植免疫
通訊地址： 湖北省武漢市 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所 郵編：430030
