陸華中1﹡ 孫德明2 高峰1
1上海市血液中心 上海市輸血研究所 血液工程研究室（中國 上海,， 200051）
2美國阿拉巴馬大學(xué)神經(jīng)科神經(jīng)免疫中心（美國 伯明翰,，AL 35292）
﹡本項(xiàng)目由上海市自然科學(xué)基金資助（資助號：00ZB14053）
1﹡聯(lián)系人：陸華中,， e-mail: [email protected]
Chin Med J 2002;115(4):686-689
近年來研究顯示,，NKT細(xì)胞作為一類新的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞在抗腫瘤免疫,，克服移植排斥,，以及抑制自身免疫性疾病的發(fā)生中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,。NKT細(xì)胞的功能異常與多種臨床疾病,，如：腫瘤的轉(zhuǎn)移，自身免疫性疾?。ㄌ悄虿?，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化等）的發(fā)生有關(guān),。研究還顯示,，調(diào)控NKT細(xì)胞的功能可達(dá)到對腫瘤以及多種人類疾病的治療效果,。同時，一些實(shí)驗(yàn)還為人們開展NKT細(xì)胞的檢測與調(diào)控研究提供了有效的研究工具及研究手段,?；谶@些研究，本實(shí)驗(yàn)室建立了有關(guān)NKT細(xì)胞研究的技術(shù)平臺,。利用這一平臺我們可以進(jìn)行NKT細(xì)胞的分離,、體外培養(yǎng)、擴(kuò)增與檢測分析,。我們的工作主要在于探討NKT細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,。同時，致力于對NK/NKT細(xì)胞與普通T細(xì)胞之間在分化,，抗原遞呈與功能方面的共同點(diǎn)與差異的分析比較,。我們相信，充分認(rèn)識NKT細(xì)胞的作用及其機(jī)制有望為自身免疫性疾病,，移植排斥以及多種腫瘤的治療開辟一條新的途徑,。在此，本文將對NKT細(xì)胞的總體情況,，以及近年來的某些研究進(jìn)展作一綜述,。
概述
NKT細(xì)胞是CD4+CD8-或CD4-CD8-T細(xì)胞的一個亞類,。但,，它表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記（NK1.1抗原和LY49受體），并顯示活化的表型（CD44highLy6ChighIL-2Rβhigh）以及選擇性的TCR受體表型（Vα14/Vβ8��小鼠,，Vα24/Vβ11��人）(1-5),。NKT細(xì)胞受非經(jīng)典的MHC-I樣分子CD1d的限制性遞呈。CD1d除在肝細(xì)胞表達(dá)外,，在造血起源的組織細(xì)胞（如：DC,，B細(xì)胞，T細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞）也有表達(dá),。NKT細(xì)胞識別糖脂類抗原,，如α-GalCer��一種從海綿體中提取的可特異性地與CD1d分子結(jié)合的糖脂(6-10)。
NKT細(xì)胞在肝臟,，以及骨髓中占T細(xì)胞總數(shù)的30%-50%,。NKT細(xì)胞表達(dá)半恒定的Vα14-Jα281/Vβ8 TCRs受體（在人類為Vα-JQ/Vβ11），同時,，與T,、B細(xì)胞存在某些共性，這些特征提示其屬于先天性免疫,，而非獲得性免疫系統(tǒng)的一部分(10),。
Vα14 NKT細(xì)胞在自身免疫性疾病,，如lpr鼠模型，糖尿病,，系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，多發(fā)性硬化等疾病的發(fā)生以及在防止實(shí)驗(yàn)性腫瘤轉(zhuǎn)移方面扮演著重要的角色，表明Vα14 NK T細(xì)胞在多種疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中起調(diào)控作用,。同時,，有研究顯示NKT在骨髓移植中亦具有重要作用(11-14)。
NKT細(xì)胞具有三個主要特征：1）,、共表達(dá)αβTCR和NK1.1受體,；2）、選擇性表達(dá)恒定的Vα14和Vβ8,，7,，2受體（C57BL/6 鼠）；3,、受CD1分子的限制性遞呈(1,3,15),。NKT淋巴細(xì)胞是一類特化了的細(xì)胞亞群，占脾細(xì)胞的4%,，成熟胸腺細(xì)胞的10-20%,，以及肝臟和骨髓中T細(xì)胞的30-50%(9)。CD1分子不僅提呈肽類
抗原,，同時也提呈非肽類,，如酯類，或糖酯類抗原給NKT細(xì)胞,。最近研究顯示,，小鼠mCD1分子提呈疏水肽（hydrophobic peptide）給CD8+T細(xì)胞，同時也被NK1.1+T細(xì)胞所識別,，后者被認(rèn)為在免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)中起重要作用,，因?yàn)槠淇蓪?dǎo)致IL-4的大量分泌。
2,、NKT細(xì)胞亞群
采取NK1.1抗體和CD1d-GalCer四聚物雙染色方法,，至少可將NKT分為3個主要不同的亞群(16)。1）,、普通NKT細(xì)胞（NK1.1+,，四聚物+）。表達(dá)半恒定的TCR受體,，同時,，在CD1d缺陷小鼠的體內(nèi)發(fā)育障礙。這些細(xì)胞選擇性地聚集在胸腺和肝臟之中,。主要為CD4+,，少部分為CD4-CD8-表型,。2）、NK1.1+陽性,，但CD1d-GalCer四聚物熒光染色陰性的NKT細(xì)胞,。這些細(xì)胞不表達(dá)半恒定的TCR受體（而是隨機(jī)表達(dá)TCR Vα Vβ受體）。同時,，在其發(fā)育過程中不依賴于CD1d分子,。這些細(xì)胞主要集中在脾臟和骨髓，而不是在胸腺和肝臟之中,。表型多為CD8+,，或CD4-CD8-。3）,、NK1.1-陰性,，但CD1d-GalCer四聚物染色陽性的NKT細(xì)胞。盡管缺乏NK1.1抗原的表達(dá),，但,，這類細(xì)胞卻是CD1d依賴的，并且表達(dá)半恒定的TCRs受體,。
最近,，有研究報道一種新的NKT細(xì)胞亞群��NK1.1-CD1dhigh。CD1dhigh NKT細(xì)胞可通過其表面的CD1d分子介導(dǎo)自分泌和/或旁分泌,。同時,，在與α-GalCer作用時，CD1dhigh NKT細(xì)胞分泌高水平的IL-4和相對較少的IFN-α,，這些細(xì)胞因子的表達(dá)更有利于Th2樣作用,，而不是Th0樣作用的發(fā)揮,，這也是NK1.1+ NKT細(xì)胞的作用特點(diǎn)(17),。
新生兒NKT細(xì)胞與成人NKT細(xì)胞不同，主要表現(xiàn)在以下特征方面存在差異：1）,、新生兒NKT細(xì)胞表達(dá)活化的標(biāo)志,，如CD25；2）,、為多克隆性,；3）、在接受抗原的初次刺激時不產(chǎn)生細(xì)胞因子(18),。
典型的NK1.1+TCRβ+細(xì)胞被認(rèn)為是CD4+CD8-,，或CD4-CD8-的。然而,，在缺乏典型NKT細(xì)胞的小鼠體內(nèi)（CD1d1-/-和J281-/-小鼠）,，由富集的CD8+ T細(xì)胞衍生的LAK細(xì)胞也顯示NK1.1+ CD8+的T細(xì)胞表型(19),。該研究還證實(shí)，CD8+ T細(xì)胞可能是NK1.1+CD8+ T細(xì)胞的前體細(xì)胞,。
早期研究也已證實(shí)在正常大鼠體內(nèi)有3種不同的NKR-P1+淋巴細(xì)胞群存在,，包括NKR-P1bright/TCR-/CD3-/CD5-（約5-15%），NKR-P1dim/TCRαβ+/CD3+/CD5+（約1-5%）和NKR-P1dim/TCRγδ+/CD3+/CD5+（約0.5-2%）(20),。此外,，一個共表達(dá)γδ TCR和NK1.1受體的胸腺細(xì)胞亞群，RT6+/RT6- NKT細(xì)胞,，由II-/-小鼠衍生而來,，其中，大部分的NK1.1- CD4+ T細(xì)胞也是NKT細(xì)胞,。其在正常小鼠脾臟中的數(shù)量同NK1.1+ NKT細(xì)胞的數(shù)量一樣多,。而且，NK1.1- NKT細(xì)胞也可通過CD1d四聚體熒光染色而進(jìn)行檢測分析(21),。
3,、影響NK及NKT細(xì)胞發(fā)育的因素
近來研究顯示，干擾素調(diào)節(jié)因子1-缺陷（IRF-1 -/-）小鼠因NKT細(xì)胞數(shù)量的嚴(yán)重低下導(dǎo)致IL-15的表達(dá)水平的降低(22),。在肝臟,，NKT細(xì)胞對使用低劑量抗CD3抗體與TCR受體結(jié)合所觸發(fā)的活化所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡特別敏感（脾臟中的情況相對好一些）(23)。應(yīng)用α-GalCer處理小鼠可導(dǎo)致四聚體陽性細(xì)胞的迅速消失,，在肝臟尤為明顯,。一旦被激活，NKT細(xì)胞將因?yàn)榈蛲龆豢焖偾宄?。而在Fas缺陷小鼠（C57BL/6-1pr/lpr小鼠）則不會出現(xiàn)這種情況(24),。在人類，隨著年齡的增長,，NK及NKT細(xì)胞常會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的異常(25),。
NK細(xì)胞可在IL-2、IL-15的單獨(dú)作用下,，或在IL-12與IL-18的聯(lián)合作用下,，由鼠的脾細(xì)胞衍生而成。經(jīng)后者聯(lián)合作用所生成的NK細(xì)胞屬于一個同源性的細(xì)胞群（DX5+CD3-）,，而由IL-2或IL-15單獨(dú)作用所生成的細(xì)胞則由2個不同的異源性細(xì)胞群組成,，即NK細(xì)胞(DX5+CD3-)和T-NK細(xì)胞(DX5+CD3+)(26)。LFA-1是肝臟NKT細(xì)胞發(fā)育所必需的,。
4,、NKT細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用
在NOD小鼠，經(jīng)抗體去除NKT細(xì)胞后可顯著加速疾病的發(fā)生過程,。而給予過繼輸注經(jīng)α-GalCer,，而非α-ManCer,，預(yù)處理、活化的NKT細(xì)胞后可迅速緩解大腸炎的病情(27),。研究顯示，誘導(dǎo)自身免疫性眼病系統(tǒng)耐受的發(fā)生需要有CD1-反應(yīng)性NKT細(xì)胞的參與,。然而,，這種免疫耐受不能通過NKT細(xì)胞而被動轉(zhuǎn)移，意味著NKT細(xì)胞在其它免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化方面也起調(diào)節(jié)作用,。研究也證實(shí),，NKT細(xì)胞在免疫赦免部位的免疫耐受誘導(dǎo)方面起著獨(dú)特的作用，而且,，這種系統(tǒng)耐受的誘導(dǎo)不需要采用靜脈注射途徑,。
在人類，已經(jīng)證實(shí)NKT細(xì)胞的數(shù)量下降,，或功能改變與自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān),。在多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)，或緩解期患者體內(nèi),，Vα24-JαQ NKT細(xì)胞的數(shù)量與正常人,，或其它神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病與炎性疾病相比是明顯減少的。同卵雙胞胎之間,，糖尿病患病個體與無糖尿病個體相比,，NKT細(xì)胞的數(shù)量在前者明顯降低。由這些糖尿病患者體內(nèi)經(jīng)分離所能獲得的Vα24-JαQ NKT細(xì)胞的數(shù)量也明顯減少,，同時,，這些NKT細(xì)胞克隆在產(chǎn)生IL-4方面存在缺陷。至于NK,NKT以及RTC細(xì)胞是否在自身免疫性疾病的發(fā)生方面存在顯著不同的調(diào)節(jié)作用,，以及這些細(xì)胞之間是否存在相互聯(lián)系,，只不過作用于免疫反應(yīng)的不同階段，尚有待進(jìn)一步的探討,。
4,、1 NK及NKT細(xì)胞與炎癥反應(yīng)：
研究顯示，免疫細(xì)胞向炎癥部位的遷移是NK細(xì)胞依賴的(28),。在肝臟，NK細(xì)胞向炎癥部位的遷移將加重炎癥反應(yīng)灶的大小以及侵潤細(xì)胞的數(shù)量,。神經(jīng)膠質(zhì)瘤侵潤細(xì)胞中就含有大量的NKRP1+細(xì)胞成份,。CNS中所有炎性細(xì)胞的17%為NK細(xì)胞，并且主要存在于血管周圍區(qū)域(29),。研究還表明,，CD56+(而不是CD56-)T細(xì)胞對少突狀細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。MIP-1α是促進(jìn)NK細(xì)胞炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性因子,。
4,、2 RTC與NK及NKT細(xì)胞之間的協(xié)同效應(yīng)：
研究顯示，肝脾NKT細(xì)胞的特異性激活可導(dǎo)致NK細(xì)胞的大量增殖與細(xì)胞毒效應(yīng),。NK細(xì)胞的活化至少部分取決于NKT細(xì)胞所產(chǎn)生的IFN-γ以及抗原遞呈細(xì)胞所產(chǎn)生的IL-12,。而且，由NKT細(xì)胞所引起的NK細(xì)胞的活化具有高度的選擇性,，因?yàn)橛膳杂^者效應(yīng)所引起的T,、B淋巴細(xì)胞反應(yīng)僅僅只出現(xiàn)活化表型的短暫表達(dá),，而且,，幾乎不出現(xiàn)增殖效應(yīng)(30)。CD8+淋巴細(xì)胞與NK細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中可能存在協(xié)同作用,。CD8+細(xì)胞可誘導(dǎo)NK細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β, 而TGF-β則反過來刺激CD8+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗體生成抑制細(xì)胞(31),。同一實(shí)驗(yàn)顯示，抗體生成的抑制需要有CD8+和NK細(xì)胞的共同參與,。如果讓NK細(xì)胞與B細(xì)胞單獨(dú)作用,，則要么對抗體的生成無作用，要么因所用B細(xì)胞的不同而產(chǎn)生微弱的促進(jìn)作用,。NK細(xì)胞是產(chǎn)生TGF-β的主要效應(yīng)細(xì)胞,。TGF-β選擇性地刺激CD8+細(xì)胞增殖，同時,，介導(dǎo)CD8+細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的抑制效應(yīng),。
4、3 由活化NKT細(xì)胞所觸發(fā)的免疫級鏈反應(yīng)：
α-GalCer是一類具有抗腫瘤作用的醣脂類化合物,，可與CD1d分子結(jié)合,，并介導(dǎo)小鼠vα14及人 vα24 NKT細(xì)胞的活化。令人驚訝的是,，當(dāng)體內(nèi)注射α-GalCer 90分鐘后,，NK細(xì)胞就顯示出相當(dāng)?shù)幕罨盘枺↖FN-γ的產(chǎn)生以及CD69的表達(dá),。隨后,，B細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞也開始表達(dá)CD69。這些發(fā)現(xiàn)提示,，在體內(nèi),，先天性免疫與獲得性免疫系統(tǒng)之間存在一個高速的信息交流網(wǎng)，而這一網(wǎng)絡(luò)的觸發(fā)依賴NKT細(xì)胞的活化(32),。
4,、4 CD1-限制性NKT細(xì)胞反應(yīng)：
NKT細(xì)胞識別由CD1，特別是CD1d分子所遞呈的抗原,。CD1分子是一種MHC-I樣分子，其遞呈酯類,，或醣酯類,，而不是肽類抗原給T淋巴細(xì)胞。有趣的是,，在缺乏外源性抗原存在的情況下,，NKT細(xì)胞也可與CD1d分子相互作用,，導(dǎo)致自發(fā)性反應(yīng)的發(fā)生,。CD1分子基因家族在不同種屬，包括人類非常保守(33),。IL-4,，GM-CSF等淋巴因子是人CD1b表達(dá)的強(qiáng)的誘導(dǎo)因子(34)。CD1分子的誘導(dǎo)表達(dá)可導(dǎo)致NK1+T細(xì)胞的募集,、活化,，并產(chǎn)生大量的淋巴因子。鼠CD1（mCD1）分子在多數(shù)骨髓衍生細(xì)胞為組成性表達(dá),。肽-CD1復(fù)合物為CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞所識別,。而CD8-NK1.1 T細(xì)胞對mCD1分子則可產(chǎn)生自發(fā)性反應(yīng)。這種自發(fā)性反應(yīng)能力以及NKT細(xì)胞快速,、大量產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力提示該細(xì)胞是一類免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(35),。與經(jīng)典的I類分子不同，鼠CD1的表達(dá)水平不受IFN-γ的影響,，而人CD1b分子的表達(dá)則可因IL-4和GM-CSF的作用而上調(diào),，盡管影響不是很明顯。
4,、5 NKT細(xì)胞與腫瘤免疫：
NKT細(xì)胞可在體內(nèi)外介導(dǎo)抗腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng),，提示其在腫瘤免疫中起重要作用(6，36),。盡管體外試驗(yàn)支持NKT細(xì)胞可直接作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮作用,，但不排除NKT細(xì)胞的主要功能是通過激活其它免疫效應(yīng)細(xì)胞，如NK細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)的可能(6, 32),。一些研究顯示,，小鼠NKT細(xì)胞可被誘導(dǎo)參與抗腫瘤反應(yīng),，但并不意味著這就是此類細(xì)胞的天然功能,。NKT細(xì)胞被證實(shí)是IL-12在體內(nèi)介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)所必需的。據(jù)報道,，過繼性輸注IL-12活化的NKT細(xì)胞可防止B16黑色素瘤在肝臟的轉(zhuǎn)移(37),。而且，該研究還證實(shí),，在NKT細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用的效應(yīng)階段,，NKT細(xì)胞直接參與了細(xì)胞毒效應(yīng)，而不是細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng),。然而,，由于NKT細(xì)胞可快速產(chǎn)生多種具有完全不同免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，其對免疫反應(yīng)的作用是促進(jìn),，還是抑制,，尚難以定論。近來的報道顯示,，其在腫瘤的控制與防止復(fù)發(fā)的過程中,，免疫抑制功能可能占主導(dǎo)地位(38)。
4,、6 同種異體移植耐受與NKT細(xì)胞：
近年來,，有關(guān)NKT細(xì)胞在免疫耐受的誘導(dǎo)與維持方面的作用已見于多方面的文獻(xiàn)報道。來自于兩個不同動物模型所獲得的研究結(jié)果顯示,，NKT細(xì)胞在免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著極其重要的作用(6,， 39)。它不僅可通過Th2型細(xì)胞因子的分泌介導(dǎo)對GvHD反應(yīng)的抑制,，同時,，還可在免疫赦免部位介導(dǎo)系統(tǒng)耐受的產(chǎn)生(40)。這些研究結(jié)果充分顯示NKT細(xì)胞在自體,，或同種異體移植耐受反應(yīng)中的作用,。而且，研究還發(fā)現(xiàn),，在vα14 NKT細(xì)胞缺陷小鼠,，給予過繼性輸注 vα14 NKT細(xì)胞可導(dǎo)致移植物在受者動物體內(nèi)的長期植活(41)。CD8+NKT細(xì)胞被證實(shí)對多種腫瘤細(xì)胞具有明顯的溶解作用,，經(jīng)2-3周的擴(kuò)增培養(yǎng)后,，溶解率可高達(dá)90%以上。單次注射經(jīng)體外擴(kuò)增的CD8+NKT細(xì)胞可保護(hù)給予致死量Bcll白血病細(xì)胞感染的受試小鼠免于死亡,。同時,，應(yīng)用經(jīng)體外擴(kuò)增的CD8+NKT細(xì)胞僅產(chǎn)生比脾細(xì)胞顯著降低的GvHD反應(yīng)，而且，即使是在應(yīng)用10倍于脾細(xì)胞數(shù)量的CD8+NKT細(xì)胞的情況下也是如此,。GvHD反應(yīng)的降低與IFN-γ的產(chǎn)生有關(guān),。因?yàn)閼?yīng)用取自于IFN-γ基因敲除小鼠的細(xì)胞則可產(chǎn)生致死性的GvHD反應(yīng)，而應(yīng)用取自于Fas配體,、Fas,、IL-2以及穿孔素缺陷小鼠的細(xì)胞則不產(chǎn)生GvHD反應(yīng)。這些結(jié)果提示,，以這種方式擴(kuò)增的CD8+NKT細(xì)胞的應(yīng)用可保留移植物抗白血病效應(yīng)(GvL),，但卻不產(chǎn)生GvHD反應(yīng)(42)。
5,、我們正在開展的工作
在上海市自然科學(xué)基金的資助下,，我們與日本麒麟公司正在開展骨髓移植過程中NKT細(xì)胞的動力學(xué)，以及KRN7000活化NKT細(xì)胞在減少GvHD反應(yīng)與加強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)雙向調(diào)節(jié)作用方面的合作研究,。本項(xiàng)目的目的在于闡明：1）,、控制NKT細(xì)胞數(shù)量及功能狀態(tài)是否有利于移植骨髓的成活；2）,、調(diào)控NKT細(xì)胞的功能對減少GvHD反應(yīng)與加強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)是否有效,；3）、活化NKT細(xì)胞（比如：應(yīng)用刺激物）,，或控制NKT細(xì)胞的數(shù)量是否可作為一種可上調(diào)所期望的免疫反應(yīng),，同時下調(diào)不需要的免疫反應(yīng)的有效方法而被應(yīng)用；4）,、以活化的NKT細(xì)胞作為一種細(xì)胞治療制品應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)動物是否可達(dá)到抗GvHD與抗腫瘤的治療效果,。為解決上述問題，我們在本實(shí)驗(yàn)室建立了有關(guān)NKT細(xì)胞研究的技術(shù)平臺,，并在以下方面開展了初步的工作：1）,、NKT細(xì)胞的體外培養(yǎng)與擴(kuò)增：α-GalCer（100g/ml置于100%DMSO中），65℃ 5分鐘, 震蕩1分鐘,，然后,，置于37℃，至少30分鐘,。在活化NKT細(xì)胞時,，將濃度為30-100ng/ml的α-GalCer加入培養(yǎng)皿中。并在第2,，4,，9天時，加入濃度為50U/ml 的IL-2,。擴(kuò)增的V24+ V11+ NKT細(xì)胞以抗-Vα24,，抗-Vβ11和以抗CD3單抗聯(lián)合標(biāo)記進(jìn)行檢測分析,。2）、NKT細(xì)胞的表型與功能檢測分析,；3）,、正在建立相關(guān)的腫瘤及移植動物模型。我們相信,，NKT細(xì)胞的成功探索有望為白血病,，以及其它多種惡性腫瘤的治療,，特別是骨髓移植治療的開展開辟一條新的治療途徑,。
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摘自《中華醫(yī)學(xué)雜志》
