石 瑛 譯
北華大學(xué)醫(yī)學(xué)院(吉林省 吉林市 132000）
摘要：心理和生理應(yīng)激是研究免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間相互聯(lián)系的最好例證。已經(jīng)證實(shí)，應(yīng)激可以明顯影響白細(xì)胞的細(xì)胞構(gòu)成,、免疫應(yīng)答和對(duì)各種疾病的易感性,。急性應(yīng)激表現(xiàn)為免疫應(yīng)答能力的提高；慢性應(yīng)激經(jīng)常造成免疫抑制的出現(xiàn),。在檢驗(yàn)慢性應(yīng)激的許多標(biāo)準(zhǔn)中,，人們?cè)u(píng)價(jià)了淋巴細(xì)胞有絲分裂應(yīng)答和淋巴細(xì)胞構(gòu)成的變化。我們已經(jīng)報(bào)道,，慢性限制性應(yīng)激可以使淋巴數(shù)目減少,，這種效應(yīng)的發(fā)生依賴于內(nèi)源性類阿片的作用。有趣的是,，人們發(fā)現(xiàn)這種內(nèi)源性的類阿片效應(yīng)可以提高細(xì)胞凋亡受體Fas的表達(dá),，并提高了淋巴細(xì)胞凋亡的敏感性。腎上腺切除術(shù)對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞減少無(wú)影響,。本綜述基于目前可提供的文獻(xiàn)和最新的研究數(shù)據(jù),，我們將討論下丘腦-垂體-腎上腺軸和內(nèi)源性類阿片的作用，并研究慢性應(yīng)激調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞凋亡的機(jī)制,。
關(guān)鍵詞：慢性應(yīng)激 內(nèi)源性類阿片F(xiàn)as(CD95) 凋亡 皮質(zhì)類固醇 免疫抑制 淋巴細(xì)胞
1,、 簡(jiǎn)介
生理和心理應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響早在上世紀(jì)40年代已經(jīng)受到人們的關(guān)注。不同模型系統(tǒng)的各種研究已經(jīng)證實(shí),，根據(jù)心情和應(yīng)激經(jīng)歷時(shí)間不同,，免疫系統(tǒng)的功能可以增強(qiáng)亦可以減弱。然而,，慢性應(yīng)激往往導(dǎo)致免疫應(yīng)答的下調(diào),。已經(jīng)證實(shí)，啟動(dòng)免疫應(yīng)答的急性應(yīng)激依賴于下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）,，但是,，慢性應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制還不明了。我們的研究證實(shí),，慢性抑制性應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞減少是由于內(nèi)源性類阿片可以介導(dǎo)Fas的表達(dá),，然后，通過(guò)Fas誘導(dǎo)了細(xì)胞的凋亡,。在這篇文章中,，我們將簡(jiǎn)要介紹淋巴細(xì)胞凋亡以及凋亡在維持淋巴細(xì)胞自我平衡和免疫應(yīng)答中的作用，并主要介紹慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡和控制凋亡過(guò)程中的機(jī)制,。
2,、 凋亡和淋巴細(xì)胞的自我平衡
凋亡是存在于所有有核多細(xì)胞動(dòng)物細(xì)胞中的一種進(jìn)化嚴(yán)格的"細(xì)胞自殺"程序。盡管在自然界中,，其具有高度的保守性,，但只是在最近才確認(rèn)了凋亡的某些分子機(jī)制。眾所周知,，凋亡是以蛋白酶的活化,、染色質(zhì)的自我破壞,、核濃縮，細(xì)胞膜出現(xiàn)囊泡和內(nèi)容物相呈囊泡為特征的細(xì)胞死亡過(guò)程,。在發(fā)育和病理,、生理進(jìn)程中指導(dǎo)細(xì)胞死亡的基因?qū)τ跀U(kuò)散和精細(xì)限制過(guò)量細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育具有作用。在免疫系統(tǒng)中,，凋亡發(fā)生在淋巴細(xì)胞庫(kù)選擇和對(duì)各種疾病的應(yīng)答的生理過(guò)程中,。
在T細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的活化是證明凋亡發(fā)生的最好系統(tǒng)。我們已經(jīng)證實(shí),，可以在體內(nèi)通過(guò)抗體對(duì)T細(xì)胞抗原受體TCR的調(diào)節(jié),，來(lái)特異性的誘導(dǎo)未成熟的胸腺細(xì)胞的凋亡。這種現(xiàn)象,，通過(guò)將任何抗體與CD3或超抗原-葡萄球菌外毒素-B相結(jié)合,，在小牛胸腺組織孵育中可以觀察到。在未成熟的胸腺細(xì)胞中,，AICD是T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育過(guò)程中,，自身反應(yīng)T細(xì)胞的負(fù)選擇發(fā)揮作用，通常成熟的T細(xì)胞可以抑制AICD的發(fā)生,。然而,，當(dāng)原始處于活化狀態(tài)的T細(xì)胞被進(jìn)一步活化時(shí)，大多數(shù)的T細(xì)胞則進(jìn)入凋亡狀態(tài),。人們已在鼠和人的細(xì)胞中證實(shí)了AICD的作用,。過(guò)量的外周血淋巴細(xì)胞消失的基本機(jī)制的假設(shè)，這種假設(shè)認(rèn)為免疫應(yīng)答后,，保持免疫自我平衡的機(jī)制部分源于凋亡的發(fā)生,。程序化移除機(jī)制中的缺陷將導(dǎo)致自身活化淋巴數(shù)目的增多；另一方面,，過(guò)多的凋亡可以導(dǎo)致免疫缺陷,，在獲得性免疫缺陷綜合征中，HIV誘導(dǎo)的T輔助細(xì)胞凋亡就是一個(gè)實(shí)例,。另外,，一些治療性制劑，如類固醇激素,，也可以誘導(dǎo)過(guò)量的T細(xì)胞凋亡,。我們最新的實(shí)驗(yàn)表明,，外源性類阿片或刺激誘導(dǎo)的內(nèi)源性類阿片均能通過(guò)在體內(nèi)外誘導(dǎo)Fas,，從而在淋巴細(xì)胞中啟動(dòng)凋亡的發(fā)生。這個(gè)發(fā)現(xiàn)也許與吸毒者和承受慢性應(yīng)激個(gè)體的免疫抑制狀態(tài)有關(guān),。
3,、 Fas(CD95/APO-1)和Fas配體（FasL/CD95L）
Fas抗原是分子量45KD的Ⅰ型膜蛋白,，屬腫瘤壞死因子（TNF）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族。它表達(dá)于包括活化的T,、B細(xì)胞,，肝細(xì)胞和卵巢內(nèi)皮細(xì)胞的各種細(xì)胞型表面。在乳腺癌,、卵巢癌,、結(jié)腸癌和肝癌的癌組織中均可檢測(cè)到Fas。帶有特異性抗體分子的Ligation或它的配體- FasL,，經(jīng)常誘導(dǎo)細(xì)胞的快速凋亡,，使之死亡；另一方面,，F(xiàn)asL是一種分子量40KD的Ⅱ型膜蛋白,，屬腫瘤壞死因子家族。FasL可以表達(dá)于活化的T細(xì)胞,、NK細(xì)胞,、睪丸滋養(yǎng)層細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞和眼視網(wǎng)膜細(xì)胞中,。腫瘤細(xì)胞中亦表達(dá)FasL,，但是腫瘤中的FasL具有逃脫免疫監(jiān)視的機(jī)制。在外周血T細(xì)胞中,，AICD依賴于Fas和FasL之間的相互作用,，但是TNF在此過(guò)程中已亦發(fā)揮了重要的作用。在Fas(lpr)和FasL(gld)之間的相互作用可以引起鼠和人類淋巴細(xì)胞病變,，并造成脾腫大和加速自身免疫病的發(fā)生,。我們的研究已經(jīng)揭示，TCR活化誘導(dǎo)表達(dá)的Fas是通過(guò)以依賴TDAG51模式由原位PKC介導(dǎo)的,。然而,，F(xiàn)asL的表達(dá)則需要PKC活化和鈣的內(nèi)流。另外,，F(xiàn)as的表達(dá)受內(nèi)源性或外源性類阿片的調(diào)節(jié),。
4、 類阿片和免疫抑制
鴉片是一種非常常用的藥服,，來(lái)源于鴉片罌粟的乳狀乳汁,。鴉片作為一種止痛藥物已被使用了幾個(gè)世紀(jì)。嗎啡是一種存在于類阿片中的初級(jí)生物堿,，類阿片對(duì)痛覺(jué),、意識(shí)、自我控制,、情緒和自律功能都有影響,，而且經(jīng)常誘導(dǎo)精神依賴和成癮,。在上世紀(jì)70年代中期，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，在大腦中存在有內(nèi)源性的類嗎啡物質(zhì)-腦啡肽,，在哺乳動(dòng)物和人體中，人們已確認(rèn)了幾種內(nèi)源性的類阿片物質(zhì),。外源性或內(nèi)源性類阿片通過(guò)特異性表面受體發(fā)揮作用,，這些特異性受體的分子量均為60KD。目前將其分為三種：μ,、δ和κ,。
不同類阿片受體的存在，主要通過(guò)藥理學(xué)途徑得以證明,。因?yàn)轭惏⑵c各種類阿片受體的親和力不同,，且具有不同的藥理學(xué)背景。類阿片的拮抗劑-納絡(luò)酮和納曲酮,，將特異性的封閉這些受體,。這些抑制劑具有類阿片相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以結(jié)合到受體上并置換類阿片,。因此,，這些藥物多作為對(duì)類阿片的解毒藥物使用。最近,，MOR-1,、DOR-1、KOR-1和OLR-1的分子克隆已經(jīng)獲得成功,，了解到編碼各種各樣的類阿片受體基因位于不同染色體的不同基因位點(diǎn)上,。目前已知，所有的這些受體菌為D-蛋白家族,，其擁有7個(gè)跨膜區(qū)域,。
令人感興趣的是，淋巴細(xì)胞也具有類阿片受體,。在活化狀態(tài)時(shí),，可以與內(nèi)源性的類阿片肽作用。在對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)中,，向小鼠體內(nèi)注射嗎啡,，可引起胸腺和脾中的淋巴細(xì)胞凋亡和發(fā)育不全。類阿片已證實(shí)可以減少骨髓細(xì)胞增殖,。事實(shí)上,，未成熟的CD4+CD8+細(xì)胞對(duì)于嗎啡的作用是最敏感的細(xì)胞。最近的研究表明,，胸腺細(xì)胞的減少源于凋亡的發(fā)生,。大量的證據(jù)又一次證實(shí)，類阿片對(duì)天然和獲得性免疫均可發(fā)揮作用,。
5,、 慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡
各種研究已經(jīng)清晰地證明免疫系統(tǒng)對(duì)于生理、心理應(yīng)激是非常敏感的,。在人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,，應(yīng)激已經(jīng)被證明是一種免疫調(diào)節(jié)子，可以改變腫瘤發(fā)展的病理過(guò)程以及自身免疫和病理過(guò)程的演變,。盡管急性應(yīng)激通常對(duì)免疫系統(tǒng)執(zhí)行正效應(yīng),，慢性應(yīng)激則往往導(dǎo)致免疫抑制，而這種抑制至少部分地引起淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少,。應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少在外科手術(shù)病人中,、運(yùn)動(dòng)過(guò)量的運(yùn)動(dòng)員和各種心理應(yīng)激下的人以及身體受限的動(dòng)物中均可被觀察到。由于凋亡研究的快速發(fā)展,，人們?cè)O(shè)計(jì)了各種檢測(cè)細(xì)胞凋亡的方法,。通過(guò)使用這些技術(shù)，人類發(fā)現(xiàn)由于暴露于應(yīng)激中而引起的白細(xì)胞減少癥實(shí)際上是由于凋亡誘導(dǎo)的,。
我們應(yīng)用身體受限鼠作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?yàn)證慢性應(yīng)激時(shí)對(duì)鼠淋巴細(xì)胞凋亡的影響。我們將7-9周鼠齡的BAL/C鼠限制其活動(dòng)2天,，每天限制活動(dòng)的時(shí)間為12小時(shí),，發(fā)現(xiàn)這種受限的鼠的脾細(xì)胞集落受到很大的影響，通過(guò)受限鼠與未受限對(duì)照鼠相對(duì)比,，受限鼠脾中的淋巴數(shù)目減少30-40%,，為了證明是否是由于凋亡引起的細(xì)胞死亡，我們應(yīng)用末端脫氧核苷轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的d-UTP毛地黃毒素缺口末端標(biāo)記（TUNEL）分析,，我們發(fā)現(xiàn),，在TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞中具明顯的提高，說(shuō)明脾細(xì)胞集落減少是由于凋亡誘導(dǎo)的,，最起碼部分原因是由于凋亡誘導(dǎo)的結(jié)果,。
在暴露于應(yīng)激狀態(tài)12小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間的小鼠，其外周淋巴組織中由應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡已經(jīng)很清楚,，同時(shí)應(yīng)激亦引起胸腺中凋亡,，明顯提高和胸腺細(xì)胞數(shù)目的減少。有趣的是,，胸腺對(duì)應(yīng)激表現(xiàn)得更為敏感,，處于應(yīng)激環(huán)境6小時(shí)，即可出現(xiàn)胸腺細(xì)胞的凋亡,。在所有胸腺細(xì)胞集落,，CD4+CD8+細(xì)胞是最為敏感的,，說(shuō)明凋亡主要影響的是未成熟表型的細(xì)胞。
在最近的研究中,，Dominguez-Gerpe和Rey-Mendez研究了慢性應(yīng)激對(duì)T細(xì)胞各群落的影響,。盡管慢性應(yīng)激具有使淋巴細(xì)胞數(shù)目減少的趨勢(shì)，但是在不同的群落中表現(xiàn)不一,。成熟的T細(xì)胞比B細(xì)胞更易發(fā)生凋亡,。有趣的是，循環(huán)中未成熟的T細(xì)胞（CD3+PNA+）數(shù)目反而增加,。在骨髓中T細(xì)胞數(shù)目增加最明顯,，說(shuō)明慢性應(yīng)激可能對(duì)細(xì)胞的遷移也具有一定的作用。
在外科手術(shù)中,，我們觀察到T細(xì)胞凋亡的數(shù)目增多,。在T細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)中單核細(xì)胞似乎發(fā)揮了重要的作用。來(lái)自于應(yīng)激病人的單核細(xì)胞與T細(xì)胞共同培養(yǎng),，其可以誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡,，然而，與無(wú)應(yīng)激病人的單核細(xì)胞共培養(yǎng)的T細(xì)胞則不發(fā)生T細(xì)胞的凋亡,，這種結(jié)果說(shuō)明,，應(yīng)激病人的單核細(xì)胞是提供給淋巴細(xì)胞細(xì)胞死亡信號(hào)的細(xì)胞。
6,、 機(jī)制
神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的雙向聯(lián)系是通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制和淋巴組織之間的相互作用實(shí)現(xiàn)的,。很明顯，活化這些途徑的心理,、生理應(yīng)激能使免疫和疾病抗性發(fā)生轉(zhuǎn)變,，在此，我們著重介紹內(nèi)源性類阿片,、Fas,、糖皮質(zhì)激素和自由基的作用機(jī)制。
6.1 內(nèi)源性類阿片
盡管我們已經(jīng)知道在一些組織或器官上具有內(nèi)源性或外源性類阿片的受體,，對(duì)于類阿片的生理學(xué)功能的研究多數(shù)來(lái)源于對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的研究,。然而，在體內(nèi)和體外的各種試驗(yàn)中證實(shí),，類阿片對(duì)免疫系統(tǒng)也具有重要的影響,。眾所周知，在神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互作用中,，內(nèi)源性類阿片發(fā)揮重要的作用,。人們利用外源性的類阿片來(lái)證明，在淋巴細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)中類阿片受體的作用。外源性類阿片對(duì)凋亡的影響首次于1993年在胸腺中得到證實(shí),。實(shí)驗(yàn)者發(fā)現(xiàn),，注射入體內(nèi)的嗎啡可以誘導(dǎo)未成熟胸腺細(xì)胞的凋亡。值得說(shuō)明的是,，外源性類阿片對(duì)免疫系統(tǒng)的作用似乎是通過(guò)μ－類阿片受體發(fā)揮作用的,。
在我們的研究中，應(yīng)用類阿片受體的特異性的拮抗劑－納絡(luò)酮和納曲酮－來(lái)驗(yàn)證在脾中應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴數(shù)目的減少內(nèi)源性類阿片的作用,。盡管用類阿片拮抗劑作用的小鼠的脾細(xì)胞數(shù)目與無(wú)應(yīng)激鼠脾細(xì)胞數(shù)目相比的確沒(méi)有明顯的改變，但是納絡(luò)酮和納曲酮卻先于生理限制的作用而封閉了應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞數(shù)目的降低,。當(dāng)人們利用TUNEL分析法來(lái)分析脾細(xì)胞的凋亡時(shí),，發(fā)現(xiàn)上面提到的兩種拮抗劑可以抑制TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞的出現(xiàn)。因此,，生理限制所誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞數(shù)減少與內(nèi)源性類阿片相關(guān),。
6.2 Fas
Fas- FasL之間的相互作用在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中是有極其重要的。我們已經(jīng)報(bào)道,，在體內(nèi)內(nèi)源性類阿片的作用能夠誘導(dǎo)Fas表達(dá)于包括脾細(xì)胞在內(nèi)的各種組織細(xì)胞上,。用Fas可溶性蛋白封閉Fas- FasL之間的相互作用, FasL抗體可以封閉嗎啡誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少。這也說(shuō)明在類阿片誘導(dǎo)的免疫抑制中Fas的重要作用,。令人驚喜的是,，我們也發(fā)現(xiàn)慢性限制性應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴數(shù)目的減少亦與Fas表達(dá)相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)限制性應(yīng)激能夠提高Fas在淋巴細(xì)胞上的表達(dá),，為進(jìn)一步驗(yàn)證在應(yīng)激誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞減少中Fas的作用,，我們用血清注射小鼠，這些血清來(lái)源于SCID小鼠（SCID小鼠是攜帶有3T3纖維肉瘤,，可以大量分泌可溶性Fas-Ig的小鼠）可以觀察到其可以在在脾細(xì)胞中封閉了淋巴細(xì)胞的減少,。然而，正常鼠的血清則不能發(fā)揮如此的作用,。當(dāng)含血清的Fas-Ig用蛋白A-Sopharose珠吸收時(shí),，這種保護(hù)效應(yīng)則被去除。另外,，F(xiàn)as-Ig血清不能改變無(wú)應(yīng)激鼠脾細(xì)胞的數(shù)目,。我發(fā)現(xiàn)，封閉CD95L的抗體-MFL3,，不僅具有獨(dú)特型,，而且可以封閉應(yīng)激誘導(dǎo)的脾細(xì)胞數(shù)目的減少，因此,，F(xiàn)as- FasL之間的相互作用對(duì)于應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴數(shù)目的減少是極其重要的,。為進(jìn)一步證實(shí)在生理應(yīng)激下誘導(dǎo)的淋巴數(shù)目減少中Fas的作用，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中使用常染色體Fas隱性突變鼠－C3H/HeJ，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋尘翱刂?，發(fā)現(xiàn)身體限制應(yīng)激僅誘導(dǎo)C3H/HeJ鼠的脾細(xì)胞數(shù)目的減少,；而在C3H．MRL．Fas19r鼠中則未發(fā)現(xiàn)。由于Fas突變而使其功能丟失鼠失去了對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴數(shù)目減少的敏感性,，所以進(jìn)一步支持了Fas在應(yīng)激應(yīng)答中的明顯作用,。
最近的研究報(bào)道，限制大鼠的活動(dòng)可以促發(fā)大鼠睪丸小管內(nèi)細(xì)胞的凋亡,。因?yàn)橐呀?jīng)有報(bào)道,，在睪丸的滋養(yǎng)層細(xì)胞可表達(dá)高水平的FasL。在此種模型系統(tǒng)中的凋亡也許是通過(guò)應(yīng)激誘導(dǎo)的Fas表達(dá)來(lái)介導(dǎo)發(fā)生的,。這一點(diǎn)我們可以回憶我們?cè)?jīng)提到的淋巴細(xì)胞試驗(yàn),。盡管我們已經(jīng)證明了Fas在應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞減少的作用，但是我們不了解FasL起源,。在我們的實(shí)驗(yàn)中,，還沒(méi)有找到在淋巴細(xì)胞中如何誘導(dǎo)FasL的產(chǎn)生。對(duì)FasL起源的進(jìn)一步研究對(duì)于理解應(yīng)激是如何影響免疫系統(tǒng)是極為重要的,。
6.3 糖皮質(zhì)激素
高劑量的類固醇激素具有免疫抑制的作用,。實(shí)際上，Wyllie于1980年用地塞米松處理大鼠胸腺細(xì)胞首次明確了基因組中DNA片段與凋亡相關(guān)的200個(gè)堿基對(duì),。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使許多調(diào)查者賦予凋亡于類固醇激素的特點(diǎn),。有意義的是，在應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中,，類固醇激素具有重要的作用,。然而，在文獻(xiàn)中的研究已經(jīng)在應(yīng)激作用中挑戰(zhàn)類固醇的這種作用,。我們應(yīng)用鼠腎上腺切除術(shù)來(lái)驗(yàn)證在限制性誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞減少的作用,。讓腎上腺切除鼠和安慰鼠均處于限制應(yīng)激狀態(tài)下，我們發(fā)現(xiàn)，限制應(yīng)激誘導(dǎo)的兩組鼠中無(wú)明顯的差別，因此,，PHA軸在慢性限制性應(yīng)激模型中似乎不涉及到脾細(xì)胞數(shù)目的減少。我們對(duì)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的脾細(xì)胞數(shù)目減少的脾切除術(shù)的效應(yīng)的缺乏是相對(duì)于腎上腺在應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)的報(bào)道,。這種不平衡似乎導(dǎo)致了應(yīng)激持續(xù)時(shí)間和評(píng)價(jià)曲線的確定。事實(shí)上,，McEwen等已證實(shí),，脾是一個(gè)相對(duì)特殊的部位并相對(duì)難產(chǎn)生類固醇激素，因此我們所觀察到的這種腎上腺在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的脾細(xì)胞減少相對(duì)是次要的,，這也說(shuō)明了內(nèi)源性類阿片作用似乎直接作用于脾細(xì)胞,。
最近的研究指出，在胸腺細(xì)胞中應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡被氫化考的松介導(dǎo)。由Freier和Fuch所做的試驗(yàn)表明,，在體外接觸嗎啡的胸腺細(xì)胞不能誘導(dǎo)凋亡,，表明在體內(nèi)嗎啡的作用是間接的。然而,，拮抗劑納曲酮可以完全封閉這種作用,。更進(jìn)一步，體內(nèi)嗎啡調(diào)節(jié)的作用可以被糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU-486阻斷,。說(shuō)明,，在這個(gè)過(guò)程中，PHA軸具有重要作用,。因此,，縱觀所有的文獻(xiàn)，在未成熟的細(xì)胞中應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡是通過(guò)PHA軸起作用的,，而成熟的T細(xì)胞則由內(nèi)源性的類阿片直接介導(dǎo),。
6.4 自由基
由過(guò)量產(chǎn)生的前氧化劑或抗氧化劑減少引起的氧化還原反應(yīng)失衡在凋亡的調(diào)節(jié),，尤其是在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中,，發(fā)揮重要的作用。各種研究表明,，抗氧化劑可以封閉應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少,。有研究表明，在氧化作用應(yīng)激下,，淋巴細(xì)胞更趨于發(fā)生凋亡,。然而，對(duì)細(xì)胞死亡敏感的氧化還原機(jī)制還不明了,。根據(jù)我們?cè)趹?yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞中Fas與FasL相互反應(yīng)的作用中,，我們推測(cè)在應(yīng)激條件下產(chǎn)生的氧化還原作用可以啟動(dòng)Fas誘導(dǎo)的凋亡。為了驗(yàn)證這一假設(shè),，我們用過(guò)氧化氫和JO2（FAS拮抗劑抗體）分別處理或共同處理未受應(yīng)激鼠的脾細(xì)胞,，并通過(guò)DNA含量分析法來(lái)分析細(xì)胞的凋亡。我們發(fā)現(xiàn),，無(wú)論是過(guò)氧化氫或JO2單獨(dú)使用,，均可使誘導(dǎo)凋亡下調(diào)。然而,，兩種拮抗劑同時(shí)加入培養(yǎng)液中時(shí),，在經(jīng)歷了凋亡之后，細(xì)胞的數(shù)目明顯增加,。因此,，我們相信，F(xiàn)as的表達(dá)和氧化還原及Fas之間的相互聯(lián)系是非常重要的。通過(guò)啟動(dòng)Fas的凋亡的分子機(jī)制的進(jìn)一步研究,，可以更好的理解應(yīng)激是如何對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用的,。這說(shuō)明氧化劑的應(yīng)激在淋巴細(xì)胞中程序性死亡中是一種生理介導(dǎo)素。HIV是一個(gè)說(shuō)明這方面問(wèn)題的很好的實(shí)例,。
6.5 淋巴細(xì)胞凋亡和癌
在40年前,，Lewis Thomas和Macfarlane Bunet就提出了免疫監(jiān)視的理論。陳述了免疫系統(tǒng)在抗癌中的免疫監(jiān)視作用,。在這些理論中指出,，每一個(gè)體的任何時(shí)間約有2-5個(gè)細(xì)胞具有形成腫瘤的能力。盡管免疫監(jiān)視的最新理論提出在免疫監(jiān)視中T細(xì)胞的重要作用,，但僅僅是在最近,，人們才能在T缺陷鼠中觀察到由致癌物質(zhì)誘導(dǎo)的皮膚癌增加的現(xiàn)象。很明顯,，健康的免疫系統(tǒng)對(duì)于抗腫瘤是非常重要的,。有研究表明，免疫缺陷,，無(wú)論是免疫抑制試劑誘導(dǎo)的還是由于感染而來(lái)的,，經(jīng)常伴隨有高的腫瘤發(fā)生率的危險(xiǎn)。
已經(jīng)報(bào)道,，HIV感染導(dǎo)致Hidglain's病,，多發(fā)性骨髓瘤，腦癌和睪丸癌等的發(fā)生率明顯增加,。另外,，在HIV感染的條件下，免疫系統(tǒng)失去了控制皰疹和其他病毒感染的能力,，這種缺陷導(dǎo)致了這些惡性腫瘤的發(fā)生,。值得注意的是應(yīng)激可以降低對(duì)皰疹感染的抗性，這樣由于長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)而造成的這種免疫缺陷,，也可導(dǎo)致腫瘤病毒感染率的增加,。這些處于感染應(yīng)激下的個(gè)體，其自身的免疫系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)生了弱化,，具有癌癥的高發(fā)性危險(xiǎn),。
除了腫瘤病毒可以提高感染率外，應(yīng)激也表現(xiàn)為可以提高細(xì)胞型別的轉(zhuǎn)換率,。Keicolt-Glaser等報(bào)道,，最近從病人分離出的淋巴細(xì)胞表明，慢性疾病應(yīng)激可以降低DNA修復(fù)能力,。因?yàn)閾p傷DNA數(shù)目是細(xì)胞轉(zhuǎn)型的主要原因,。這個(gè)研究提供了在應(yīng)激和癌中一個(gè)重要的聯(lián)系,。進(jìn)一步研究表明了在應(yīng)激鼠中，甲基轉(zhuǎn)移酶－NA修復(fù)過(guò)程中的一種重要的酶－明顯減少了,。另外,，表明忍受游泳應(yīng)激的鼠可以誘導(dǎo)染色體改變。因此,，象腫瘤感染,，應(yīng)激直接誘導(dǎo)的基因組的改變也能提高癌癥的發(fā)生率。
因?yàn)榱馨图?xì)胞減少癥與心理和生理應(yīng)激相關(guān),，所以淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與癌腫的發(fā)生率以及腫瘤的生長(zhǎng)具有相關(guān)性,。我們已經(jīng)討論了應(yīng)激導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，應(yīng)激提高了腫瘤病毒感染和DNA損傷,。最近的研究表明,，一些腫瘤細(xì)胞能高表達(dá)FasL，這個(gè)機(jī)制也許是腫瘤細(xì)胞可以脫逃免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,，根據(jù)我們?cè)趹?yīng)激條件下淋巴細(xì)胞Fas表達(dá)上升的研究,，由Fas的提高而啟動(dòng)表達(dá)于腫瘤細(xì)胞上的FasL誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡是可信的。因此,，免疫系統(tǒng)被進(jìn)一步弱化,。
7、 總結(jié)
慢性應(yīng)激經(jīng)常導(dǎo)致免疫系統(tǒng)抑制,，在本文中,，我們總結(jié)了在應(yīng)激條件下與應(yīng)激誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡相關(guān)的文獻(xiàn),，基于以上知識(shí),，了解到應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞的凋亡在各種疾病的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。許多證據(jù)表明,，免疫系統(tǒng)折衷是癌發(fā)生的主要原因,，并能影響癌癥治療的效果。我們相信,，對(duì)于淋巴細(xì)胞如何承受應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡的研究為防止和處理感染性疾病和癌的發(fā)生將提供新的策略,。
