璐銘 譯
在骨髓和外周血中,，通過B細胞抗原受體（BCR）轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號是B細胞發(fā)育和生存的關(guān)鍵,。 這些信號不僅指導(dǎo)B細胞的成熟和活化，而且影響對潛在自身反應(yīng)性B淋巴細胞的清除。有趣的是,，這些信號或者是配基非依賴性的（"tonic "信號）或者是由于配基（抗原）和BCR結(jié)合所誘導(dǎo)的,。我們集中討論由于缺乏來自BCR的信號而導(dǎo)致B細胞發(fā)育中出現(xiàn)的問題。另外,，我們提出一個B細胞抗原受體途徑,，一個說明涉及B細胞信號事件的STKE聯(lián)接圖 。
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通過BCR傳遞的信號在B細胞發(fā)育和對抗原的應(yīng)答中起關(guān)鍵作用,。缺乏BCR信號不僅損害B細胞發(fā)育和免疫缺陷,，而且易導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生。Science's Signal Transduction Knowledge Environment (STKE) 聯(lián)接圖,，有對B細胞信號機制詳細和權(quán)威的描述的BCR途徑(http://stke.sciencemag.org/cgi/cm/CMP_6909) (1),。
BCR是由多個蛋白質(zhì)構(gòu)成，包括一個與抗原結(jié)合的膜免疫球蛋白（mIg）部分,，其由免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因重排組成,，通過二硫鍵非共價與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)元件Ig-α (CD79a) 和Ig-β (CD79b)相連 (2)。 BCR 信號由于抗原和膜免疫球蛋白結(jié)合誘導(dǎo)受體聚集和接著Ig-α and Ig-β的免疫受體酪氨酸激活基序（ITAMs）磷酸化而被啟動,。Ig-α和 Ig-β都包含一個由相同序列圍繞的兩個酪氨酸殘基組成的ITAM基序(3, 4),。由Src家族激酶Lyn、Fyn和Blk,，致使另一酪氨酸激酶Syk的募集,， 通過與磷酸酪氨酸結(jié)合Src同源區(qū)2（SH2）的作用，導(dǎo)致這些酪氨酸殘基被磷酸化(5),。 Syk的募集促使Ig-α/β磷酸化,、激活和下游信號級聯(lián)（cascades）的啟動(圖. 1) (6)。
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圖.1. B 細胞信號和B細胞發(fā)育
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與受體相互作用的或存在于受體附近的一些分子,，在B細胞發(fā)育和功能上發(fā)揮重要作用,。B細胞的發(fā)育和生存需要其表面表達BCR。BCR可以是在成熟B細胞上發(fā)現(xiàn)的功能性重排的重鏈和輕鏈的形式,，或者在祖細胞和前B細胞由初級重鏈和對應(yīng)替代輕鏈(例如λ5 和 VpreB)組成（7）,。Ig-α和Ig-β的表達是BCR運輸和在細胞表面表達的基礎(chǔ)(8, 9)；然而這些分子同樣通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能影響B(tài)細胞的發(fā)育,。Ig-α的ITAM中兩個酪氨酸殘基的突變能阻礙B祖細胞向前B細胞的發(fā)育,。 在細胞表面不能表達成熟BCR的小鼠（RAG-/-），Ig-α和Ig-β的胞漿區(qū)單獨就可以促進B細胞的發(fā)育 (10, 11),。因此,，Ig-α和可能的Ig-β轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號顯然是早期階段B細胞發(fā)育的基礎(chǔ)(10, 12)。
許多蛋白酪氨酸激酶在指導(dǎo)B細胞發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用,。例如酪氨酸激酶Lyn,，BCR聚集以后使ITAM酪氨酸殘基磷酸化,，而且對B細胞信號進行降調(diào)節(jié)(13)。 Lyn-/ -小鼠顯示有正常的骨髓B細胞發(fā)育,，但很難維持一個成熟的外周B細胞群體 (14),。成熟過程中的B細胞顯示易于產(chǎn)生自身反應(yīng)(15, 16)。這種表現(xiàn)可能部分由于Lyn的另外對抑制性協(xié)同受體（例如CD22）的免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIMs）的磷酸化作用(17),。這樣,，盡管Lyn的缺乏阻礙了通過BCR的信號傳導(dǎo)和可能導(dǎo)致?lián)p害成熟B細胞的生存， 顯然一個不可逆的抑制途徑對維持耐受是重要的(18),。
酪氨酸Syk同樣在B細胞發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用 (19-21),。 缺乏Syk的小鼠顯示B細胞發(fā)育早期受阻，細胞聚集在祖B細胞后期 (22, 23),。 不象RAG-/-小鼠的B細胞停滯在相似的一點,，Syk-/-動物的B細胞能夠啟動Ig重鏈重排，但不再往下進行,， 可能說明在發(fā)育過程中Syk在BCR的信號傳導(dǎo)中具有重要作用,。
Tec激酶家族成員Bruton 酪氨酸激酶(Btk)與B細胞發(fā)育有關(guān)，它的功能障礙常常導(dǎo)致嚴重免疫缺陷,。在人類Btk自然發(fā)生的突變,，是X-染色體連鎖的無丙球蛋白血癥（XLA）形成的原因，而在小鼠有一個相關(guān)的缺陷稱為xid,。 XLA導(dǎo)致骨髓中祖B細胞群體的擴大和前B細胞發(fā)育不足,，致使只有很少的成熟外周B細胞(是正常的1% ) 和嚴重低丙種球蛋白血癥(24, 25)。xid (和 XLA)的表型是在Btk的pleckstrin同源（PH）區(qū)一個點突變的結(jié)果,， 然而,，Xid 小鼠的外周B細胞的數(shù)量比XLA患者的要少一些，但從特性上來看,，這些外周細胞中很多是不成熟的,。Xid 小鼠有相對正常的IgG1、IgG2a和 IgG2b 濃度,，血清IgM卻顯著減少(26, 27)。Btk敲除的小鼠（28,，29）顯示相似的特征,。在人（XLA）和小鼠（xid）之間的顯著差異可能是由于在后者有Tec分子的出現(xiàn)，Tec可能部分補償了Btk活性的缺失(30),。
CD19 是一個B細胞的協(xié)同受體,，它能通過降低B細胞活化的信號域值來放大通過BCR傳遞的信號。盡管CD19在整個B細胞發(fā)育過程中都表達,，但直到B細胞成熟階段才真正需要,，缺乏CD19可引起成熟的脾臟B細胞數(shù)量顯著減少(31),。相反， CD19轉(zhuǎn)基因的小鼠的CD19過度表達,，顯示一個高度應(yīng)答的且易于出現(xiàn)自身免疫的B細胞表現(xiàn)型(31, 32),。
BCR后的另外關(guān)鍵的激活途徑包括磷酸肌醇-3激酶（PI3K），一種脂類激酶,，能介導(dǎo)磷酸肌醇-4.5二磷酸[PI(4,5)P2]產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3,4,5三磷酸 [PI(3,4,5)P3] ,。 通過基因缺失破壞PI3K(33, 34)的表達導(dǎo)致B細胞發(fā)育受損，大大減少了前B細胞和成熟外周B細胞的數(shù)量,，并且減少了血清Ig的濃度,。 發(fā)現(xiàn)在xid小鼠這種缺陷是回憶性的（reminiscent ）。在BCR介導(dǎo)的Btk的活化都需要PI(3,4,5)P3的產(chǎn)生(35),。
通過對BCR集聚而啟動信號級聯(lián)的闡明,，將有助于我們對異常BCR所導(dǎo)致的免疫缺陷和自身免疫紊亂的了解。
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