徐玲 譯 吳雪豐審校

（南京大學生命科學院醫(yī)藥生物技術國家重點實驗室 南京 210093）

關鍵詞：細胞免疫 肉芽腫炎癥 保護 胞內感染
摘 要：細胞免疫是指當抗原存在時，引起特異性T細胞增殖，局部釋放細胞因子,，從而導致宿主產生免疫應答,。細胞因子的激活和聚集是DTH（遲發(fā)型超敏反應）發(fā)展腫的關鍵性步驟。DTH過程與包含了T細胞和細胞因子的細胞免疫過程相似,。巨噬細胞產生的IL-12和IL-18可使初始Th細胞分化成CD4 Th細胞,，CD4 Th細胞通過Th1和NK細胞所產生的IFN-γ在DTH的表達和巨噬細胞的激活中發(fā)揮了重要作用。巨噬細胞的激活和聚集是通過"CD4 Th細胞－細胞因子－巨噬細胞"軸實現(xiàn)的,。然而,，DTH也會導致一些病理性的應答，如：肉芽腫炎癥,、鈣化,、干酪性壞死、空洞等,。肉芽腫的形成通常是局部不可降解的產物滯留和DTH應答的結果,。宿主抵御變異原如分枝結核桿菌時，也會發(fā)生DTH應答,。細胞免疫/DTH像一把雙刃劍,，既能消除變異原，又會引起組織損傷,。

引言
人類生存的環(huán)境中有大量能引起免疫應答的物質（變異原）,，接觸這些抗原不僅能夠產生保護性免疫應答，也可引起組織損傷,。外源性的抗原存在于微生物,、灰塵、花粉,、食物,、藥物化學物品以及用于臨床治療的血清制品等物質中。這些外源性抗原所引起的免疫應答可表現(xiàn)為一些較為溫和的反應,，如皮膚過敏,；也可表現(xiàn)為一些嚴重的潛在致病性反應，如過敏反應,。這些不同的反應都可稱為超敏反應,。超敏反應是由抗原與抗體之間的相互作用引起的，也可由細胞免疫引起,。
引起組織損傷的免疫反應可由外源性抗原激發(fā),，也可由機體內部因素激發(fā)。根據(jù)各自免疫學的機制不同,，可將不同類型的超敏反應分類（表1）,。
表1 超敏反應分類

  類型  參加成分 臨床病例
I  過敏反應 IgE,，肥大細胞 蕁麻疹，花粉病,，支氣管哮喘,，過敏，食物過敏癥
II 細胞毒性 IgG,，IgM作用于細胞表面的抗原,，補體，巨噬細胞 肺出血,，腎炎綜合癥,，皰疹，新生兒溶血,，自身免疫性溶血性貧血
III 免疫復合型 免疫復合物,，補體 局部過敏性壞死反應，血清病,，鏈球菌感染后的腎小球腎炎,，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等
IV 遲發(fā)型超敏反應 T細胞，巨噬細胞,，細胞因子 肉芽腫疾病，結核病和麻風,，接觸性皮炎,，Mantoux反應，直接的細胞毒反應,，移植物排斥和病毒感染細胞等

·I型反應疾病的免疫反應過程中釋放一些作用于動脈的活血管物質和作用于平滑肌的致病物質,，同時也釋放使炎癥細胞聚集的前炎性因子。
·II型反應所致的疾病中,，血清中的抗體直接參與對細胞的損傷,，從而導致靶細胞的吞噬、降解,。
·III型反應又稱免疫復合型超敏反應,，通過血清中抗體與抗原的結合活化補體，部分補體又引起嗜中性粒細胞釋放溶酶菌或產生毒性自由基,，從而導致組織損傷。
·IV型超敏反應包括了由致敏性T細胞介導的免疫反應所引起的組織與細胞的損傷,。細胞免疫包括典型的由CD4 T細胞介導的DTH反應和由CD8 T細胞介導的直接細胞毒作用,。無論是細胞內微生物抗原（尤其是結核分枝桿菌），還是一些病毒,、真菌,、原核細胞和寄生蟲,，這都是基本的免疫應答方式。對化學變異原的接觸性皮膚過敏和移植排斥則屬于其它類型的作用,。

參與DTH反應的細胞
肉芽腫以經典的DTH反應為特征,。DTH反應是"損害性"的細胞免疫。肉芽腫是慢性炎癥應答所致的炎癥,，免疫應答中起主要作用的細胞是上皮狀活性巨噬細胞,。因此，肉芽腫可定義為一些單核細胞衍生物（如巨噬細胞.上皮細胞.多核巨細胞.熔合上皮細胞）的聚集,，伴隨或不伴隨其他炎癥細胞的出現(xiàn),。誘發(fā)肉芽腫的原存在于組織中，因為它們不溶或幾乎不被溶解,。不同變異原所致的各類肉芽腫疾病都有共同的組織病理學特征,，即具有浸潤的單核淋巴細胞。這些肉芽腫疾病包括感染性變異原引起的結核,，麻風,，梅毒，貓抓樣病,，組織漿菌病,，球孢子菌病,；非感染原引起的氣胸,，矽肺，鈹中毒,；和一些不明病原疾?。喉f格納肉芽腫,，克隆氏腸炎,，結節(jié)病。
DTH的細胞作用過程可被結核菌素的作用放大,，這一作用在機體初次接觸分支結核桿菌時可發(fā)生：未成熟的CD4Th細胞識別APC（抗原遞呈細胞，如單核細胞,，巨噬細胞）表面II類分子及其遞呈的分支桿菌肽段,。這一過程與CD4Th細胞被抗原遞呈細胞產生的IL-12,，IL-18和NK與Th1產生的r-干擾素激活而分化為Th1細胞的過程不同,。因為DTH的表達很大程度上依靠Th1細胞所釋放的細胞因子,，因此Th1的誘導具有信號重要性（圖1）,。

DTH的效應分子
單核/巨噬細胞通過合成各種能在局部或全身激發(fā)和控制炎癥和免疫的細胞因子來調節(jié)各種細胞內功能活動,。當肺吸入環(huán)境中的抗原物質后,，肺泡巨噬細胞成為第一道防線,，然后這些巨噬細胞產生大量的細胞因子，其中包括趨化因子（IL-8,MCP-1,MIP-1a）,。前炎癥細胞因子（IL-1,IL-6,TNF-a）免疫調節(jié)因子（IL-10,IL-12）等,。IL-8、MCP-1和MIP-12等細胞因子促使DTH反應中的嗜中性粒細胞,，單核細胞,，淋巴細胞等炎癥細胞的聚集。此外,，趨化因子又能活化炎癥細胞使之浸潤入受損器官,。人血管中單核細胞優(yōu)先產生的CC趨化因子對結核菌素，分支結核桿菌產生應答,，從而誘導肉芽腫炎癥的發(fā)生,。炎癥過程中產生的趨化因子決定了浸潤物的范圍，性質和持續(xù)時間,。CC趨化因子促進了炎癥部位單核細胞的聚集和活化,。IL-1，TNF-a等前炎癥細胞因子刺激了趨化因子從巨噬細胞等炎癥細胞中釋放,，因此它們在整個過程中發(fā)揮非常重要的作用,。
IL-12是Th1和NK生成IFN-r最有力的刺激因子，它也能刺激GM-GSF和TNF-a的產生,。IL-12誘導未成熟的Th細胞中分化為Th1和Th2,，接著又誘發(fā)細胞免疫從而導致DTH/肉芽腫的表達，在胞內病原（如分支桿菌）感染的應答中起保護性作用,。IL-12在防御與穩(wěn)定免疫應答整個過程中都發(fā)揮了重要的調節(jié)作用,。（圖2）

Th1與Th2在DTH中的表現(xiàn)
根據(jù)抗原刺激后產生細胞因子的不同，已分化的CD4Th細胞被分為Th1和Th2,。Th1細胞產生IFN-r,，抵御胞內病原。Th2細胞產生IL-4,，IL-5,，IL-10，IL-13,，介導體液免疫和過敏反應（如圖1）。這些Th細胞的分化依賴于細胞因子刺激的基因編碼。IL-12活化的stat4在Th1細胞功能發(fā)展的全過程中是必需的,。相應的IL-4活化的stat6在Th2細胞的分化過程中也是必需的。在炎癥過程中產生的趨化因子決定了胞內浸潤的范圍,，性質與持續(xù)時間,。Th1細胞表達CC趨化因子及其受體：CCR5(連接MIP-1a，MIP-1b和RANTES),，而Th2細胞表達CCR3（連接eotaxin-1,，eotaxin-2和MCP-3）。趨化因子及其受體間的相互作用導致極化Th細胞向受損部位的遷移和活化,。
此外,，因為聚集的單核/巨噬細胞粘附于受損部位，粘附分子在肉芽腫炎癥中發(fā)揮重要作用,。事實上,，分支桿菌，血吸蟲,，異質體等引起的損傷局部均能檢測到細胞間粘附分子-1及其配體,。前炎癥巨噬細胞產生的細胞因子（如IL-1和TNF-a）可刺激粘附分子的生成。所以,，細胞因子/趨化因子和粘附因子在DTH/肉芽腫過程中形成一個復本的分子內相互作用的網絡,。

DTH引起的組織損傷
DTH是抵御胞內病原的主要防御性機制。胞內病原包括分支桿菌,，真菌,，某些寄生蟲，也可存在于一些移植排斥反應和腫瘤免疫中,。但DTH除保護性作用外也可引起疾病,，如肉芽腫炎癥，纖維化,，干酪樣壞死,，空洞樣結構（如圖2）。細胞免疫可導致病理性和保護性兩種不同結果,。此外,，肉芽腫可發(fā)展成纖維化和組織連結，結果引起受損部位器官功能的喪失,，如慢性呼吸功能障礙,。由APC產生的IL-12是細胞免疫和DTH反應中的重要介質，它能調節(jié)肉芽腫炎癥和抵御分支桿菌,，產生保護性免疫應答,。IL-12能刺激IFN-γ，TNF-α，GM-CSF的生成,，后者可激活巨噬細胞,、NK細胞以及原Th細胞。IL-12參與炎癥反應和對病原體的防御,，因為IL-12是細胞免疫表達過程中的初始因子,，因此細胞免疫也能發(fā)揮雙重作用，既能清除感染,，又能引起組織損傷,。炎癥細胞和細胞因子間的相互作用在損傷初期起到了重要作用。

肉芽腫炎癥中DTH反應的抑制
細胞免疫和/或DTH是肉芽腫炎癥中的重要形式,。例如,，分支結核桿菌感染局部發(fā)生的肉芽腫炎癥中同時發(fā)生了DTH反應，在感染后2－3周對結核菌素的皮膚反應中呈陽性,。超過25％的肺結核病人在初次作結核菌素皮膚試驗時呈陰性,。這個比例在結核菌的傳播過程中也在增長。無反應性是指缺乏正常的DTH反應或缺乏T細胞對各類抗原的非特異性應答或缺乏T細胞對特定抗原的特異性應答,。非特異性抗原無應答通?？砂l(fā)生在結核病、結節(jié)病的肉芽腫患者,。通過實驗性小鼠模型可以證實無反應性發(fā)生于肉芽腫炎癥的活性階段,。受損部位活化后包含大量肉芽腫炎癥細胞因子如IL-1,TNF-α,巨噬細胞浸潤抑制因子等。無反應動物表現(xiàn)出體內或體外的細胞免疫形式的減少,。雖然肉芽腫的無反應性機制尚未明確,，但對非特異性抗原的無反應性可能有三種解釋：（1）受損部位效應細胞的分化，（2）過多趨化因子的聚集引起趨化梯度降低,，和/或（3）細胞因子依賴性的下調,。

結論
細胞免疫是指抗原存在時刺激局部產生細胞因子，而以特異性T細胞大量增殖為特征的宿主免疫應答,。這些細胞因子吸引單核細胞從血液中聚集到受損部位并激活免疫過程,。DTH就是包括了T細胞和細胞因子作用的與細胞免疫過程相似的免疫應答過程。當然,，DTH能導致一些病理性應答,，如肉芽腫炎癥，鈣化,，干酪樣壞死空洞等的形成,，也能產生宿主對病原體的防御性應答。細胞免疫/DTH發(fā)揮了清除病原體和導致組織損傷的雙重作用,。