徐玲 譯 吳雪豐審校

（南京大學(xué)生命科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實驗室 南京 210093）

關(guān)鍵詞：細(xì)胞免疫 肉芽腫炎癥 保護(hù) 胞內(nèi)感染
摘 要：細(xì)胞免疫是指當(dāng)抗原存在時，引起特異性T細(xì)胞增殖，局部釋放細(xì)胞因子,，從而導(dǎo)致宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答,。細(xì)胞因子的激活和聚集是DTH（遲發(fā)型超敏反應(yīng)）發(fā)展腫的關(guān)鍵性步驟。DTH過程與包含了T細(xì)胞和細(xì)胞因子的細(xì)胞免疫過程相似,。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12和IL-18可使初始Th細(xì)胞分化成CD4 Th細(xì)胞，CD4 Th細(xì)胞通過Th1和NK細(xì)胞所產(chǎn)生的IFN-γ在DTH的表達(dá)和巨噬細(xì)胞的激活中發(fā)揮了重要作用。巨噬細(xì)胞的激活和聚集是通過"CD4 Th細(xì)胞－細(xì)胞因子－巨噬細(xì)胞"軸實現(xiàn)的,。然而，DTH也會導(dǎo)致一些病理性的應(yīng)答,，如：肉芽腫炎癥,、鈣化,、干酪性壞死、空洞等,。肉芽腫的形成通常是局部不可降解的產(chǎn)物滯留和DTH應(yīng)答的結(jié)果,。宿主抵御變異原如分枝結(jié)核桿菌時，也會發(fā)生DTH應(yīng)答,。細(xì)胞免疫/DTH像一把雙刃劍,，既能消除變異原，又會引起組織損傷,。

引言
人類生存的環(huán)境中有大量能引起免疫應(yīng)答的物質(zhì)（變異原）,，接觸這些抗原不僅能夠產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答，也可引起組織損傷,。外源性的抗原存在于微生物,、灰塵、花粉,、食物,、藥物化學(xué)物品以及用于臨床治療的血清制品等物質(zhì)中。這些外源性抗原所引起的免疫應(yīng)答可表現(xiàn)為一些較為溫和的反應(yīng),，如皮膚過敏,；也可表現(xiàn)為一些嚴(yán)重的潛在致病性反應(yīng)，如過敏反應(yīng),。這些不同的反應(yīng)都可稱為超敏反應(yīng),。超敏反應(yīng)是由抗原與抗體之間的相互作用引起的，也可由細(xì)胞免疫引起,。
引起組織損傷的免疫反應(yīng)可由外源性抗原激發(fā),，也可由機(jī)體內(nèi)部因素激發(fā)。根據(jù)各自免疫學(xué)的機(jī)制不同,，可將不同類型的超敏反應(yīng)分類（表1）,。
表1 超敏反應(yīng)分類

  類型  參加成分 臨床病例
I  過敏反應(yīng) IgE，肥大細(xì)胞 蕁麻疹,，花粉病,，支氣管哮喘，過敏,，食物過敏癥
II 細(xì)胞毒性 IgG,，IgM作用于細(xì)胞表面的抗原，補(bǔ)體,，巨噬細(xì)胞 肺出血,，腎炎綜合癥，皰疹,，新生兒溶血,，自身免疫性溶血性貧血
III 免疫復(fù)合型 免疫復(fù)合物,，補(bǔ)體 局部過敏性壞死反應(yīng)，血清病,，鏈球菌感染后的腎小球腎炎,，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等
IV 遲發(fā)型超敏反應(yīng) T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞,，細(xì)胞因子 肉芽腫疾病,，結(jié)核病和麻風(fēng)，接觸性皮炎,，Mantoux反應(yīng),，直接的細(xì)胞毒反應(yīng)，移植物排斥和病毒感染細(xì)胞等

·I型反應(yīng)疾病的免疫反應(yīng)過程中釋放一些作用于動脈的活血管物質(zhì)和作用于平滑肌的致病物質(zhì),，同時也釋放使炎癥細(xì)胞聚集的前炎性因子,。
·II型反應(yīng)所致的疾病中，血清中的抗體直接參與對細(xì)胞的損傷,，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞的吞噬、降解,。
·III型反應(yīng)又稱免疫復(fù)合型超敏反應(yīng),，通過血清中抗體與抗原的結(jié)合活化補(bǔ)體，部分補(bǔ)體又引起嗜中性粒細(xì)胞釋放溶酶菌或產(chǎn)生毒性自由基,，從而導(dǎo)致組織損傷,。
·IV型超敏反應(yīng)包括了由致敏性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)所引起的組織與細(xì)胞的損傷。細(xì)胞免疫包括典型的由CD4 T細(xì)胞介導(dǎo)的DTH反應(yīng)和由CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的直接細(xì)胞毒作用,。無論是細(xì)胞內(nèi)微生物抗原（尤其是結(jié)核分枝桿菌）,，還是一些病毒、真菌,、原核細(xì)胞和寄生蟲,，這都是基本的免疫應(yīng)答方式。對化學(xué)變異原的接觸性皮膚過敏和移植排斥則屬于其它類型的作用,。

參與DTH反應(yīng)的細(xì)胞
肉芽腫以經(jīng)典的DTH反應(yīng)為特征,。DTH反應(yīng)是"損害性"的細(xì)胞免疫。肉芽腫是慢性炎癥應(yīng)答所致的炎癥,，免疫應(yīng)答中起主要作用的細(xì)胞是上皮狀活性巨噬細(xì)胞,。因此，肉芽腫可定義為一些單核細(xì)胞衍生物（如巨噬細(xì)胞.上皮細(xì)胞.多核巨細(xì)胞.熔合上皮細(xì)胞）的聚集,，伴隨或不伴隨其他炎癥細(xì)胞的出現(xiàn),。誘發(fā)肉芽腫的原存在于組織中，因為它們不溶或幾乎不被溶解,。不同變異原所致的各類肉芽腫疾病都有共同的組織病理學(xué)特征,，即具有浸潤的單核淋巴細(xì)胞,。這些肉芽腫疾病包括感染性變異原引起的結(jié)核，麻風(fēng),，梅毒,，貓抓樣病，組織漿菌病,，球孢子菌?。环歉腥驹鸬臍庑?，矽肺,，鈹中毒；和一些不明病原疾?。喉f格納肉芽腫,，克隆氏腸炎，結(jié)節(jié)病,。
DTH的細(xì)胞作用過程可被結(jié)核菌素的作用放大,，這一作用在機(jī)體初次接觸分支結(jié)核桿菌時可發(fā)生：未成熟的CD4Th細(xì)胞識別APC（抗原遞呈細(xì)胞，如單核細(xì)胞,，巨噬細(xì)胞）表面II類分子及其遞呈的分支桿菌肽段,。這一過程與CD4Th細(xì)胞被抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12，IL-18和NK與Th1產(chǎn)生的r-干擾素激活而分化為Th1細(xì)胞的過程不同,。因為DTH的表達(dá)很大程度上依靠Th1細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子,，因此Th1的誘導(dǎo)具有信號重要性（圖1）。

DTH的效應(yīng)分子
單核/巨噬細(xì)胞通過合成各種能在局部或全身激發(fā)和控制炎癥和免疫的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)各種細(xì)胞內(nèi)功能活動,。當(dāng)肺吸入環(huán)境中的抗原物質(zhì)后,，肺泡巨噬細(xì)胞成為第一道防線，然后這些巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,，其中包括趨化因子（IL-8,MCP-1,MIP-1a）,。前炎癥細(xì)胞因子（IL-1,IL-6,TNF-a）免疫調(diào)節(jié)因子（IL-10,IL-12）等。IL-8,、MCP-1和MIP-12等細(xì)胞因子促使DTH反應(yīng)中的嗜中性粒細(xì)胞,，單核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集,。此外,，趨化因子又能活化炎癥細(xì)胞使之浸潤入受損器官。人血管中單核細(xì)胞優(yōu)先產(chǎn)生的CC趨化因子對結(jié)核菌素,，分支結(jié)核桿菌產(chǎn)生應(yīng)答,，從而誘導(dǎo)肉芽腫炎癥的發(fā)生。炎癥過程中產(chǎn)生的趨化因子決定了浸潤物的范圍，性質(zhì)和持續(xù)時間,。CC趨化因子促進(jìn)了炎癥部位單核細(xì)胞的聚集和活化,。IL-1，TNF-a等前炎癥細(xì)胞因子刺激了趨化因子從巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞中釋放,，因此它們在整個過程中發(fā)揮非常重要的作用,。
IL-12是Th1和NK生成IFN-r最有力的刺激因子，它也能刺激GM-GSF和TNF-a的產(chǎn)生,。IL-12誘導(dǎo)未成熟的Th細(xì)胞中分化為Th1和Th2,，接著又誘發(fā)細(xì)胞免疫從而導(dǎo)致DTH/肉芽腫的表達(dá)，在胞內(nèi)病原（如分支桿菌）感染的應(yīng)答中起保護(hù)性作用,。IL-12在防御與穩(wěn)定免疫應(yīng)答整個過程中都發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用,。（圖2）

Th1與Th2在DTH中的表現(xiàn)
根據(jù)抗原刺激后產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同，已分化的CD4Th細(xì)胞被分為Th1和Th2,。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r,，抵御胞內(nèi)病原。Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4,，IL-5,，IL-10，IL-13,，介導(dǎo)體液免疫和過敏反應(yīng)（如圖1）,。這些Th細(xì)胞的分化依賴于細(xì)胞因子刺激的基因編碼。IL-12活化的stat4在Th1細(xì)胞功能發(fā)展的全過程中是必需的,。相應(yīng)的IL-4活化的stat6在Th2細(xì)胞的分化過程中也是必需的。在炎癥過程中產(chǎn)生的趨化因子決定了胞內(nèi)浸潤的范圍,，性質(zhì)與持續(xù)時間,。Th1細(xì)胞表達(dá)CC趨化因子及其受體：CCR5(連接MIP-1a，MIP-1b和RANTES),，而Th2細(xì)胞表達(dá)CCR3（連接eotaxin-1,，eotaxin-2和MCP-3）。趨化因子及其受體間的相互作用導(dǎo)致極化Th細(xì)胞向受損部位的遷移和活化,。
此外,，因為聚集的單核/巨噬細(xì)胞粘附于受損部位，粘附分子在肉芽腫炎癥中發(fā)揮重要作用,。事實上,，分支桿菌，血吸蟲,，異質(zhì)體等引起的損傷局部均能檢測到細(xì)胞間粘附分子-1及其配體,。前炎癥巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如IL-1和TNF-a）可刺激粘附分子的生成。所以，細(xì)胞因子/趨化因子和粘附因子在DTH/肉芽腫過程中形成一個復(fù)本的分子內(nèi)相互作用的網(wǎng)絡(luò),。

DTH引起的組織損傷
DTH是抵御胞內(nèi)病原的主要防御性機(jī)制,。胞內(nèi)病原包括分支桿菌，真菌,，某些寄生蟲,，也可存在于一些移植排斥反應(yīng)和腫瘤免疫中。但DTH除保護(hù)性作用外也可引起疾病,，如肉芽腫炎癥,，纖維化，干酪樣壞死,，空洞樣結(jié)構(gòu)（如圖2）,。細(xì)胞免疫可導(dǎo)致病理性和保護(hù)性兩種不同結(jié)果。此外,，肉芽腫可發(fā)展成纖維化和組織連結(jié),，結(jié)果引起受損部位器官功能的喪失，如慢性呼吸功能障礙,。由APC產(chǎn)生的IL-12是細(xì)胞免疫和DTH反應(yīng)中的重要介質(zhì),，它能調(diào)節(jié)肉芽腫炎癥和抵御分支桿菌，產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答,。IL-12能刺激IFN-γ,，TNF-α，GM-CSF的生成,，后者可激活巨噬細(xì)胞,、NK細(xì)胞以及原Th細(xì)胞。IL-12參與炎癥反應(yīng)和對病原體的防御,，因為IL-12是細(xì)胞免疫表達(dá)過程中的初始因子,，因此細(xì)胞免疫也能發(fā)揮雙重作用，既能清除感染,，又能引起組織損傷,。炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子間的相互作用在損傷初期起到了重要作用。

肉芽腫炎癥中DTH反應(yīng)的抑制
細(xì)胞免疫和/或DTH是肉芽腫炎癥中的重要形式,。例如,，分支結(jié)核桿菌感染局部發(fā)生的肉芽腫炎癥中同時發(fā)生了DTH反應(yīng)，在感染后2－3周對結(jié)核菌素的皮膚反應(yīng)中呈陽性,。超過25％的肺結(jié)核病人在初次作結(jié)核菌素皮膚試驗時呈陰性,。這個比例在結(jié)核菌的傳播過程中也在增長。無反應(yīng)性是指缺乏正常的DTH反應(yīng)或缺乏T細(xì)胞對各類抗原的非特異性應(yīng)答或缺乏T細(xì)胞對特定抗原的特異性應(yīng)答,。非特異性抗原無應(yīng)答通?？砂l(fā)生在結(jié)核病、結(jié)節(jié)病的肉芽腫患者。通過實驗性小鼠模型可以證實無反應(yīng)性發(fā)生于肉芽腫炎癥的活性階段,。受損部位活化后包含大量肉芽腫炎癥細(xì)胞因子如IL-1,TNF-α,巨噬細(xì)胞浸潤抑制因子等,。無反應(yīng)動物表現(xiàn)出體內(nèi)或體外的細(xì)胞免疫形式的減少。雖然肉芽腫的無反應(yīng)性機(jī)制尚未明確,，但對非特異性抗原的無反應(yīng)性可能有三種解釋：（1）受損部位效應(yīng)細(xì)胞的分化,，（2）過多趨化因子的聚集引起趨化梯度降低，和/或（3）細(xì)胞因子依賴性的下調(diào),。

結(jié)論
細(xì)胞免疫是指抗原存在時刺激局部產(chǎn)生細(xì)胞因子,，而以特異性T細(xì)胞大量增殖為特征的宿主免疫應(yīng)答。這些細(xì)胞因子吸引單核細(xì)胞從血液中聚集到受損部位并激活免疫過程,。DTH就是包括了T細(xì)胞和細(xì)胞因子作用的與細(xì)胞免疫過程相似的免疫應(yīng)答過程,。當(dāng)然，DTH能導(dǎo)致一些病理性應(yīng)答,，如肉芽腫炎癥,，鈣化，干酪樣壞死空洞等的形成,，也能產(chǎn)生宿主對病原體的防御性應(yīng)答,。細(xì)胞免疫/DTH發(fā)揮了清除病原體和導(dǎo)致組織損傷的雙重作用。