史福軍 譯

（新鄉(xiāng)醫(yī)學院 組織胚胎學教研室 河南新鄉(xiāng) 453003）

摘要：催乳素（prolactin, PRL）是一種多功能的激素,，由垂體前葉及包括免疫細胞在內(nèi)的其他多種垂體外成分合成,。而且，PRL對于免疫系統(tǒng)中多種細胞和增殖和分化有廣泛的影響,，因此它實際上也是一種細胞因子,。PRL受體（PRL-R）在整個免疫系統(tǒng)均有分布，并且也是細胞因子受體超家族的一員,。PRL-R信號的傳導有一系列信號分子參與,，其中JAK2、Stat1和Stat5已經(jīng)被較好的研究過,。在PRL激活的T細胞中,，PRL可以通過對轉(zhuǎn)錄因子基因、干擾素調(diào)節(jié)因子-1的作用而調(diào)節(jié)免疫反應,。人PRL基因位于第6號染色體短臂主要組織相容性復合體（MHC）的附近,。人PRL基因的多態(tài)性提示在SLE中有淋巴細胞性PRL的產(chǎn)生,。輕度和中度的高催乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）已經(jīng)證實存在于20%-30%的SLE患者,，并與其他主動性疾病有關(guān),。HPRL可能在狼瘡性腎病和SLE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中起作用。HPRL刺激機體產(chǎn)生自身抗體,。這些證據(jù)PRL在自身免疫和自身免疫疾病,，尤其是SLE中起到重要作用。

1．簡介

催乳素（PRL）是一種擁有300多種功能的多功能激素,，在垂體前葉生成并影響乳腺的生長和分化,，其分泌通過多巴胺能途徑進行調(diào)節(jié)。現(xiàn)在認識到PRL是一種細胞因子,，并且可以在很多垂體外部位產(chǎn)生,，如神經(jīng)元、前列腺,、蛻膜,、乳腺上皮、內(nèi)皮細胞,、皮膚細胞和免疫細胞等,。PRL對于保持免疫的效能很重要，并且在動物和人類的免疫反應中起重要作用,。

2．PRL與免疫系統(tǒng)
已知PRL可以調(diào)節(jié)包括細胞的增殖,、分化、血管生成以及抗凋亡和抗炎等多種細胞的功能,。PRL的活性首先通過特殊的膜受體起動,。PRL-受體（PRL-R）分布于整個免疫系統(tǒng)，屬于細胞因子受體超家族的一員,。該超家族還包括白細胞介素-2（IL-2）beta-鏈,、IL-3、IL-4,、IL-6,、IL-7、生長激素（growth hormone,，GH） 以及（促）紅細胞生成素等,。

2．1．免疫細胞生成PRL
Hiestand等首先認識到免疫細胞可能產(chǎn)生PRL。Montgomery等用代謝標記和免疫沉淀研究證實淋巴細胞PRL的存在,，并且測定了它在Nb2淋巴瘤中的生物活性,。培養(yǎng)的人胸腺細胞主要合成和釋放3種分別為24、21和11kDa的PRL。27kDa的PRL由單核細胞合成而在Jurkat T細胞中發(fā)現(xiàn)的是25kDa的PRL,。Sabharwal等的研究表明人外周血單核細胞合成和釋放PRL,。總之,，有證據(jù)表明幾種人類造血細胞和成熟免疫細胞合成PRL并/或表達PRL的mRNA從而有合成PRL的能力,。所生成的PRL與垂體合成的一致，具有相似的生物學活性,。

2.2. PRL對免疫細胞的調(diào)節(jié)和影響
1989年Hartmann等研究了在體外外源性PRL對淋巴細胞增殖的影響,，其實驗表明在培養(yǎng)淋巴細胞時加入PRL的抗體，明顯抑制了這些細胞系從G1期向S期的轉(zhuǎn)變,。這種抑制可以通過加入純化的PRL而不是GH而解除,，說明了具有PRL特異性。Mukherjee等研究表明PRL可誘導淋巴細胞表達表面IL-2受體,。其他的研究表明PRL在由IL-2起動的一系列反應的完成起一種必需的淋巴細胞生長因子的作用,。體外用PRL處理的巨噬細胞可以增強一氧化氮（NO）和IL-1。巨噬細胞表達NO和IL-1在在脂多糖和PRL和處理下明顯加強,。PRL可以刺激IFN-gamma并可促進淋巴細胞中IL-2的作用,。大量證據(jù)表明PRL對免疫反應和自身免疫有急性和慢性兩方面的作用：PRL激活蛋白激酶K對T細胞增殖與IL-2有共同作用。PRL誘導IL-2受體的表達通過干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF-一種轉(zhuǎn)錄因子基因)刺激IFN-gamma的生成,。IRF-1是一種T細胞和B細胞分化和成熟的重要調(diào)節(jié)因子,。因此，PRL刺激抗體的產(chǎn)生并與總淋巴細胞和CD2+淋巴細胞的百分比增高有關(guān),。

2．3 通過PRL-R的信號傳導
PRL-R在多種細胞系均有表達,。PRL-R的克隆對于理解這種多功能的激素/細胞因子多種子和組織中如何調(diào)節(jié)生長,、分化,、凋亡和細胞存活是非常重要的。不同靶細胞中PRL與其受體的相互作用導致了一系列細胞內(nèi)事件的激活,。

2．3．1 PRL-R與JAK2/Stat5途徑相關(guān)聯(lián)
Wilks等已鑒定了一個蛋白酪氨酸激酶的新家族,，并命名為另類激酶（just another kinase， JAK）或兩面神激酶（Janus kinase,，即有兩個激酶樣區(qū)域）,。轉(zhuǎn)錄的信號傳導和激活因子（Signal transducers and activators of transcription, STAT）是參與細胞因子信號傳導的另一個蛋白家族。JAK/Stat途徑是信號傳導途徑的原型,，所有血細胞生成因子/細胞的受體均使用此途徑,。PRL連接到PRL-R形成有活性的復合物，并會有JAK2和Stat5蛋白酪氨酸激酶的激活,。激活的JAK2會將下游包括PRL-R胞內(nèi)區(qū)域等目標磷酸化,。Stat成員與胞漿及核內(nèi)的蛋白相互作用而調(diào)節(jié)多種目的基因的轉(zhuǎn)錄。所有的細胞因子受體均與一個或幾個JAKs以及Stat共同作用而在細胞內(nèi)傳導這種激素的信號。

2．3．2 PRL信號與多功能的IRF-1
IRF-1調(diào)節(jié)多種對介導免疫反應,、宿主抵抗,、細胞周期進程、腫瘤抑制及凋亡等至關(guān)重要的基因的表達,。通過觀察多功能的IRF-1基因和多種細胞中普遍表達的PRL-R的事實,，Yu-Lee等設(shè)想PRL是通過JAK/Stat/IRF-1途徑來調(diào)節(jié)多種組織和多種細胞的生物學活動以及免疫反應的多個方面。

3．PRL,、免疫系統(tǒng)和系統(tǒng)性紅瘢狼瘡
高催乳素血癥（Hyperprolactinemia,，HPRL）已經(jīng)證實存在于20%-30%SLE(Systemic lupus erythematosus, SLE)病例中，然而對HPRL與SLE活動期的關(guān)系卻存在頗多爭議,。這種差異可能用不同的因素加以解釋,，比如：這些研究的統(tǒng)計學效力、患者的遺傳異質(zhì)性,、用于SLE活動性參數(shù)的異同,、抗-PRL抗體等。然而,，新的證據(jù)證實血清PRL水平和SLE活動有顯著相關(guān)性,。

3．1 HPRL與罹病器官
新的報告認為HPRL于狼瘡性腎炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng),、皮膚及關(guān)節(jié)等病變中確有存在,。在狼瘡性腎炎及神經(jīng)精神性狼瘡中HPRL與高水平的IL-6提示在SLE中免疫與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)存在一種雙向的聯(lián)系?；顒有許LE患者PRL水平升高并有不同的分子量：11kDa和60kDa,。最近的研究發(fā)現(xiàn)在非活動性SLE患者中130和23kDa的PRL的免疫活性及130-kDa的PRL類似物含量要比活動性SLE患者高10倍。

3．2 SLE中PRL與自身抗體
HPRL與數(shù)種自身抗體有關(guān),。在人和實驗模型的SLE中,，可證實HPRL與ANAs、抗-daDNA,、抗心磷脂抗體,、抗微粒體抗體以及低補體血癥。在人和實驗模型的SLE中HPRL與抗-dsDNA水平及腎小球腎炎的關(guān)系尤其引起大家的濃厚興趣,。在這一方面,，一個有趣的實驗表明對轉(zhuǎn)基因鼠（這種對特定基因處理過的鼠比一般鼠更易罹患SLE從而便于制作SLE模型-譯者加）的治療中，雌二醇與溴隱亭（一種PRL分泌的抑制因子）聯(lián)合治療比單獨用雌二醇治療更好地降低了抗-DNA抗體的滴度和減少IgG在腎臟中的沉積,。
PRL誘導正常和SLE中淋巴細胞的免疫球蛋白合成及抗dsDNA抗體的產(chǎn)生,。以PRL刺激后，SLE情況下外周血單核細胞的自發(fā)生成IgG的程度對健康對照組明顯要強,。有趣的是,，生理濃度的PRL（20ng/ml）要比100ng/ml濃度時的PRL更有效地誘導IgG產(chǎn)生,。通過PRL、PRL-R,、JAK2/Stat5途徑相互作用而激活的T淋巴細胞會合成和釋放包括IL-1,、IL-4、IL-5,、IL-6,、IL-10和alpha-干擾素等一系列細胞因子，它們會刺激已活化的B細胞進行增殖和分化,。這些發(fā)現(xiàn)支持PRL能幫助耐受的破壞的觀點,，而這種破壞是SLE的一個重要特征。

3．3．SLE,、PRL和免疫遺傳學
PRL基因位于6號染色體短臂的HLA區(qū)域附近,。它全長約10KB，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成,。PRL基因的具體位置是6 p22.2-p21.3,，處于HLA C的遠端。最近的研究發(fā)現(xiàn)在主要組織相容性復合體與SLE相關(guān)的基因中存在一種聯(lián)鎖不平衡,。Stevens等的實驗表明在淋巴細胞中有一種功能上很明顯的多態(tài)性機制調(diào)節(jié)PRL啟動子活動及mRNA水平,。局部免疫細胞PRL水平的改變可能通過影響T細胞功能而導致疾病的進展。這一數(shù)據(jù)提供了解釋先前所觀察到的人類PRL與SLE進展關(guān)系的可能分子機制,。

4．總結(jié)
過去幾十年以及本世紀頭幾年積累的證據(jù)已經(jīng)大大增加了我們對免疫系統(tǒng)中細胞的PRL,、PRL-R、信號傳導和基因多態(tài)性的認識,。早期觀察到的HPRL與活動性SLE的相關(guān)性也已經(jīng)證實,。對于基礎(chǔ)的和臨床的進一步觀察和研究對于理解PRL在SLE和其他自身免疫疾病中所起的作用是至關(guān)重要的。