王慧娟 譯
南京醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)系
新近某項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)：熱休克蛋白是免疫系統(tǒng)的警鐘,。熱休克蛋白70（Hsp70）似乎可以通過影響內(nèi)源性刺激劑誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答而促進(jìn)自身免疫反應(yīng)的發(fā)生,。
免疫系統(tǒng)功能正常便可識別自己和非己,。但自身免疫反應(yīng)的發(fā)生往往是由于機(jī)體喪生這種識別能力,，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。何以我們的免疫系統(tǒng)會失去此辨別本領(lǐng)呢,？體外研究提示：壞死細(xì)胞釋放的Hsp會促使其他處于靜息狀態(tài)的免疫細(xì)胞成為自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞,。據(jù)此，Millar 等進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn),，研究表明Hsp70能夠誘導(dǎo)小鼠發(fā)生自身免疫病1,。他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果還提示，把特異地抑制自身免疫反應(yīng)作為治療靶標(biāo),，并不影響免疫系統(tǒng)發(fā)揮必要的免疫防御功能,。
T細(xì)胞在胸腺發(fā)育時就要被監(jiān)測是否具有自身反應(yīng)性，若存在表達(dá)自身反應(yīng)性TCR的潛能,，則被排除于T細(xì)胞庫之外,。盡管如此，我們的監(jiān)測系統(tǒng)無法達(dá)到百分之百有效,，一部分可能與自身抗原發(fā)生反應(yīng)的T細(xì)胞還是會不可避免地侵入外周,。
在外周另有機(jī)制可以有效控制這些自身反應(yīng)性T細(xì)胞，使其不發(fā)揮作用,，包括限制為T細(xì)胞活化所必需的協(xié)同刺激分子的表達(dá),、由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。然而在某些患者,，由于遺傳因素和環(huán)境因素的綜合作用,，還是會導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化并造成組織損傷2。
鑒于此,，了解T細(xì)胞活化的始動調(diào)控因素可能是揭開自身免疫之謎的關(guān)鍵所在,。初始T細(xì)胞的活化需要專職性抗原遞呈細(xì)胞（APC）遞呈抗原，而且APC還通過分泌細(xì)胞因子和表達(dá)細(xì)胞表面共刺激分子（如B7和TNF家族成員）為T細(xì)胞提供活化信號,。不成熟APC可以有效捕獲抗原,，但唯有成熟APC方可提供共刺激信號、分泌細(xì)胞因子,，以啟動和激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答,。
Toll樣受體(TLRs)可以促進(jìn)APC成熟。種系發(fā)育上高度保守的TLRs能夠監(jiān)控局部環(huán)境中的炎癥性"危險"信號,。最初據(jù)認(rèn)為TLRs僅識別病原體相關(guān)的分子配體（PAMP）,，如脂多糖（LPS）3。但現(xiàn)已明確TLRs尚可識別受損傷細(xì)胞或壞死細(xì)胞來源的內(nèi)源性信號4,。這些內(nèi)源性危險信號類似PAMP,，可以促進(jìn)APC成熟進(jìn)而激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答5。
Hsp70在細(xì)胞應(yīng)激時表達(dá)上調(diào),，作為分子伴侶它可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊和抗原遞呈6,。體外實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)Hsp70從壞死細(xì)胞釋放,，作用不同尋常。它促進(jìn)功能最強(qiáng)的APC――樹突狀細(xì)胞（DC）成熟,，這是一種危險信號7,。一系列的研究都證實(shí)Hsp70可能觸發(fā)免疫細(xì)胞的活化。
于是,，Millar等學(xué)者提出下述疑問： Hsp70在體內(nèi)是否也為免疫系統(tǒng)鳴響警鐘,？為了回答這個問題，他們以在胰腺表達(dá)gp的基因工程小鼠作為研究對象,，gp是一種來源于淋巴細(xì)胞脈絡(luò)從腦膜炎病毒（LCMV）的病毒核蛋白,。該小鼠還表達(dá)針對gp某一區(qū)域結(jié)構(gòu)蛋白gp33的特異性T細(xì)胞受體。研究者發(fā)現(xiàn)即使給予gp33肽段注射,，小鼠仍然保持健康生存,，然而當(dāng)gp33與Hsp70一起注射，小鼠立即發(fā)生自身免疫性糖尿病,，并伴隨炎癥反應(yīng)和胰島的T細(xì)胞浸潤,。
與LPS不同，Hsp70并不上調(diào)DC的協(xié)同刺激分子的表達(dá),，而是有助于APC刺激T細(xì)胞活化,，其確切機(jī)制尚不清楚。
盡管LPS與gp33共同注射也可誘導(dǎo)糖尿病,，但筆者證實(shí)LPS和Hsp70的誘導(dǎo)途徑不同,，gp33和Hsp70誘導(dǎo)糖尿病依賴協(xié)同刺激分子CD40而gp33與LPS的誘導(dǎo)體系則不需要。特別地,，Hsp70在缺乏CD40時不能上調(diào)DC分泌炎癥性細(xì)胞因子IL-12,，而LPS刺激DC分泌IL-12并不依賴CD40。
Millar等學(xué)者的研究首次將體內(nèi)兩類典型自身免疫反應(yīng)恰當(dāng)?shù)芈?lián)系在一起,。首先,，已經(jīng)明確是來自于壞死細(xì)胞的內(nèi)源性信號促進(jìn)自身免疫應(yīng)答的發(fā)生；其次APC對內(nèi)源性信號作出的反應(yīng)激發(fā)自身免疫應(yīng)答,。
此項(xiàng)研究也留下這樣一些問題,，比如為什么Hsp70刺激DC分泌IL-12需要CD40而LPS不需要？盡管有一篇報道顯示Hsp70結(jié)合CD408,，但其他一些研究提示TLRs能介導(dǎo)APC對Hsp70作出應(yīng)答9,。而且，已有研究表明APC針對LPS和Hsp70刺激,、介導(dǎo)IL-12產(chǎn)生的機(jī)制是通過同一TLR－TLR4來實(shí)現(xiàn)的9,。由此可見，這當(dāng)中的機(jī)制可能比預(yù)想的更為復(fù)雜。因而,，接下來有必要考察在TLR4缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)是否出現(xiàn)由Hsp70激發(fā)的自身免疫應(yīng)答,。
炎癥反應(yīng)產(chǎn)生危險信號進(jìn)而觸發(fā)自身免疫應(yīng)答，目前對其始動因素尚不明確,。正常細(xì)胞通過凋亡方式死亡，對DC的成熟是起抑制作用的10（圖1）,。內(nèi)源性炎癥因子（如Hsp70）要在感染或損傷造成的細(xì)胞發(fā)生壞死性死亡的時候被釋放出來,，一種觀點(diǎn)認(rèn)為因感染而出現(xiàn)的PAMP參與構(gòu)成自身免疫應(yīng)答的早期誘發(fā)因素，由此引發(fā)的細(xì)胞壞死使自身免疫應(yīng)答持續(xù)存在,。選擇性地臨床觀察和Millar的研究結(jié)果――感染LCMV會誘發(fā)糖尿病,，均支持這種觀點(diǎn)11。盡管Millar的實(shí)驗(yàn)提示確有可能是內(nèi)源性危險信號導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答中的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在,，但到底事實(shí)如何還有待深入研究,。
存在諸多未知、有待解釋,，但同時這項(xiàng)新研究至少告訴我們一個有意義的現(xiàn)象：CD40在Hsp70誘導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答中必不可少,，卻非LPS相關(guān)的自身免疫應(yīng)答所必需。它的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示APC可以通過CD40信號通路區(qū)分是內(nèi)源性還是外源性的促成熟信號分子,。如果今后的實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛑С衷擁?xiàng)研究結(jié)果,，那么CD40將可能作為自身免疫病干預(yù)治療措施中的靶標(biāo)，由此可以選擇性地控制宿主針對病原體的免疫應(yīng)答,。
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