王慧娟 譯
南京醫(yī)科大學免疫學系
新近某項研究強調：熱休克蛋白是免疫系統的警鐘,。熱休克蛋白70（Hsp70）似乎可以通過影響內源性刺激劑誘導的免疫應答而促進自身免疫反應的發(fā)生,。
免疫系統功能正常便可識別自己和非己,。但自身免疫反應的發(fā)生往往是由于機體喪生這種識別能力,，從而導致炎癥反應和組織損傷,。何以我們的免疫系統會失去此辨別本領呢,？體外研究提示：壞死細胞釋放的Hsp會促使其他處于靜息狀態(tài)的免疫細胞成為自身反應性免疫細胞,。據此,，Millar 等進行體內實驗,，研究表明Hsp70能夠誘導小鼠發(fā)生自身免疫病1。他們的實驗結果還提示,，把特異地抑制自身免疫反應作為治療靶標,，并不影響免疫系統發(fā)揮必要的免疫防御功能。
T細胞在胸腺發(fā)育時就要被監(jiān)測是否具有自身反應性,，若存在表達自身反應性TCR的潛能,，則被排除于T細胞庫之外。盡管如此,，我們的監(jiān)測系統無法達到百分之百有效,，一部分可能與自身抗原發(fā)生反應的T細胞還是會不可避免地侵入外周。
在外周另有機制可以有效控制這些自身反應性T細胞,，使其不發(fā)揮作用,，包括限制為T細胞活化所必需的協同刺激分子的表達、由調節(jié)性T細胞抑制T細胞介導的免疫應答,。然而在某些患者,，由于遺傳因素和環(huán)境因素的綜合作用，還是會導致自身反應性T細胞活化并造成組織損傷2,。
鑒于此,，了解T細胞活化的始動調控因素可能是揭開自身免疫之謎的關鍵所在。初始T細胞的活化需要專職性抗原遞呈細胞（APC）遞呈抗原,，而且APC還通過分泌細胞因子和表達細胞表面共刺激分子（如B7和TNF家族成員）為T細胞提供活化信號,。不成熟APC可以有效捕獲抗原,，但唯有成熟APC方可提供共刺激信號,、分泌細胞因子,，以啟動和激發(fā)T細胞應答。
Toll樣受體(TLRs)可以促進APC成熟,。種系發(fā)育上高度保守的TLRs能夠監(jiān)控局部環(huán)境中的炎癥性"危險"信號,。最初據認為TLRs僅識別病原體相關的分子配體（PAMP），如脂多糖（LPS）3,。但現已明確TLRs尚可識別受損傷細胞或壞死細胞來源的內源性信號4,。這些內源性危險信號類似PAMP，可以促進APC成熟進而激發(fā)T細胞應答5,。
Hsp70在細胞應激時表達上調,，作為分子伴侶它可以促進細胞內蛋白質折疊和抗原遞呈6。體外實驗表明當Hsp70從壞死細胞釋放,，作用不同尋常,。它促進功能最強的APC――樹突狀細胞（DC）成熟，這是一種危險信號7,。一系列的研究都證實Hsp70可能觸發(fā)免疫細胞的活化,。
于是，Millar等學者提出下述疑問： Hsp70在體內是否也為免疫系統鳴響警鐘,？為了回答這個問題,，他們以在胰腺表達gp的基因工程小鼠作為研究對象，gp是一種來源于淋巴細胞脈絡從腦膜炎病毒（LCMV）的病毒核蛋白,。該小鼠還表達針對gp某一區(qū)域結構蛋白gp33的特異性T細胞受體,。研究者發(fā)現即使給予gp33肽段注射，小鼠仍然保持健康生存,，然而當gp33與Hsp70一起注射,，小鼠立即發(fā)生自身免疫性糖尿病，并伴隨炎癥反應和胰島的T細胞浸潤,。
與LPS不同,，Hsp70并不上調DC的協同刺激分子的表達，而是有助于APC刺激T細胞活化,，其確切機制尚不清楚,。
盡管LPS與gp33共同注射也可誘導糖尿病，但筆者證實LPS和Hsp70的誘導途徑不同,，gp33和Hsp70誘導糖尿病依賴協同刺激分子CD40而gp33與LPS的誘導體系則不需要,。特別地，Hsp70在缺乏CD40時不能上調DC分泌炎癥性細胞因子IL-12,，而LPS刺激DC分泌IL-12并不依賴CD40,。
Millar等學者的研究首次將體內兩類典型自身免疫反應恰當地聯系在一起。首先,，已經明確是來自于壞死細胞的內源性信號促進自身免疫應答的發(fā)生,；其次APC對內源性信號作出的反應激發(fā)自身免疫應答,。
此項研究也留下這樣一些問題，比如為什么Hsp70刺激DC分泌IL-12需要CD40而LPS不需要,？盡管有一篇報道顯示Hsp70結合CD408,，但其他一些研究提示TLRs能介導APC對Hsp70作出應答9。而且,，已有研究表明APC針對LPS和Hsp70刺激,、介導IL-12產生的機制是通過同一TLR－TLR4來實現的9。由此可見,，這當中的機制可能比預想的更為復雜,。因而，接下來有必要考察在TLR4缺陷的轉基因小鼠體內是否出現由Hsp70激發(fā)的自身免疫應答,。
炎癥反應產生危險信號進而觸發(fā)自身免疫應答,，目前對其始動因素尚不明確。正常細胞通過凋亡方式死亡,，對DC的成熟是起抑制作用的10（圖1）,。內源性炎癥因子（如Hsp70）要在感染或損傷造成的細胞發(fā)生壞死性死亡的時候被釋放出來，一種觀點認為因感染而出現的PAMP參與構成自身免疫應答的早期誘發(fā)因素,，由此引發(fā)的細胞壞死使自身免疫應答持續(xù)存在,。選擇性地臨床觀察和Millar的研究結果――感染LCMV會誘發(fā)糖尿病，均支持這種觀點11,。盡管Millar的實驗提示確有可能是內源性危險信號導致自身免疫應答中的炎癥反應持續(xù)存在,，但到底事實如何還有待深入研究。
存在諸多未知,、有待解釋,，但同時這項新研究至少告訴我們一個有意義的現象：CD40在Hsp70誘導的自身免疫應答中必不可少，卻非LPS相關的自身免疫應答所必需,。它的實驗結果提示APC可以通過CD40信號通路區(qū)分是內源性還是外源性的促成熟信號分子,。如果今后的實驗能夠支持該項研究結果，那么CD40將可能作為自身免疫病干預治療措施中的靶標,，由此可以選擇性地控制宿主針對病原體的免疫應答,。
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