生物谷報(bào)道：研究人員在小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),，其體內(nèi)的免疫系統(tǒng)可以用一個(gè)非常普遍的分子識(shí)別前列腺腫瘤,。 這種分子是一種體內(nèi)所有細(xì)胞都含有的蛋白質(zhì)，但只有它是存在于細(xì)胞腫瘤的表面上時(shí)，免疫細(xì)胞才會(huì)對(duì)它做出反應(yīng),。
深入研究這種被稱為組蛋白H4 的蛋白質(zhì),，如何激發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)惡性細(xì)胞做作出反應(yīng)的信號(hào)途徑，可能會(huì)幫助研究人員改進(jìn)免疫療法的策略,，即利用人體自身的免疫系統(tǒng)來對(duì)付腫瘤,。某些類型的免疫療法已在病人中試驗(yàn)過，但很多問題仍然沒有解決,。研究人員尤其想知道,，腫瘤細(xì)胞是否會(huì)展示一個(gè)分子路標(biāo)給免疫系統(tǒng)，“我是一個(gè)癌癥細(xì)胞,，摧毀我吧。”
霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（Hughes Medical Institute investigator ）的研究人員James P. Allison 和他的小組報(bào)道,，他們?cè)谛∈蟮那傲邢侔┱业竭@樣一個(gè)路標(biāo),。研究結(jié)果有可能用于改進(jìn)免疫治療。
Allison表示,，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤尤其是早期腫瘤如何作出反應(yīng),，我們知道之甚少。有兩個(gè)大問題：腫瘤在該階段是不可見的,，還是可以被免疫細(xì)胞檢測(cè)到,？如果免疫細(xì)胞可以檢測(cè)到腫瘤，它們可以對(duì)其作出反應(yīng)嗎,？
Allison的研究,，發(fā)表在2008年1月11日的《科學(xué)》雜志上。他們發(fā)現(xiàn),，事實(shí)上免疫細(xì)胞可以檢測(cè)到前列腺癌,，至少在試驗(yàn)小鼠上是如此。然而,，免疫系統(tǒng)只對(duì)腫瘤作出輕微的防御反應(yīng),。
但Allison的研究小組鑒定的分子路標(biāo)可能會(huì)使加快微弱的防御反應(yīng)更容易。
這個(gè)策略依賴于特定類型的免疫系統(tǒng)細(xì)胞--殺傷T細(xì)胞,。上述每個(gè)細(xì)胞布滿數(shù)以千計(jì)的受體分子,，能夠識(shí)別不屬于體內(nèi)的分子。當(dāng)T細(xì)胞識(shí)別外來分子后,，它將破壞攜帶該分子的細(xì)胞,。 T細(xì)胞接著進(jìn)行復(fù)制，產(chǎn)生同類細(xì)胞,，也作用于同樣的外來分子,。
1982年，在德州大學(xué)奧斯汀分校的時(shí)候，Allison發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞抗原受體--叉樣蛋白能夠識(shí)別侵入細(xì)胞的分子信號(hào),。每個(gè)T細(xì)胞不同的受體由遺傳和一個(gè)隨機(jī)過程共同決定,。體內(nèi)可能有上萬億不同的T細(xì)胞受體，數(shù)目比人體內(nèi)細(xì)胞的數(shù)量要大得多,。
在正常組織,，受體在T細(xì)胞的分布是隨機(jī)的。也就是,，一批T細(xì)胞會(huì)有各種不同的受體,，但沒有哪一個(gè)T細(xì)胞會(huì)比令一個(gè)更為豐富。
但在這項(xiàng)新的工作,，Allison的一個(gè)同事,， Peter Savage發(fā)現(xiàn)，小鼠癌變的前列腺腺體中包藏許多攜帶特定受體的T細(xì)胞,。這意味一個(gè)單一的T細(xì)胞已識(shí)別了惡性腫瘤,，并復(fù)制了自身來進(jìn)行防御。
Savage在20個(gè)患前列腺癌的小鼠發(fā)現(xiàn)了15個(gè)小鼠含超量的受體,。Savage說,，這意味著發(fā)生了一些調(diào)節(jié)反應(yīng)，否則為什么正常小鼠沒有這種現(xiàn)象,？
在這一點(diǎn)上,，該小組原來就知道小鼠的免疫系統(tǒng)能識(shí)別惡性腫瘤的分子路標(biāo)。但他們不清楚這個(gè)路標(biāo)是什么,。
Allison說,，問題很明顯，這些T細(xì)胞識(shí)別到了什么,？T細(xì)胞什么時(shí)候開始這項(xiàng)艱難的工作,？
研究小組在一個(gè)培養(yǎng)皿將腫瘤細(xì)胞切開，然后再將它們與抗原提呈細(xì)胞和攜帶他們鑒定的受體的T細(xì)胞混合,。Allison說,，T細(xì)胞開發(fā)生轉(zhuǎn)變，表明我們確實(shí)得到了正確的受體,。不過,，在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，研究小組還發(fā)現(xiàn),，幾乎任何類型的組織,，如果它被切開，都會(huì)激活T細(xì)胞,。
Allison說,，這是一個(gè)難解之謎,。因?yàn)槿绻總€(gè)組織中都能激活T細(xì)胞，那就意味著分子路標(biāo)不是癌細(xì)胞特異的,。
研究構(gòu)建只產(chǎn)生感興趣的受體的小鼠發(fā)現(xiàn),，這個(gè)謎就更令人困惑了。這些細(xì)胞沒有攻擊任何組織,。他們只攻擊前列腺腫瘤,，雖然作用輕微。
該小組研究決定重新進(jìn)行培養(yǎng)皿的試驗(yàn),，將重點(diǎn)放在腫瘤細(xì)胞的特定部位,。他們很快發(fā)現(xiàn)，僅僅是細(xì)胞核的分子激活它們的T細(xì)胞,。
這個(gè)結(jié)果真是讓人吃驚,，因?yàn)橐话闱闆r下，核蛋白不會(huì)到達(dá)細(xì)胞表面,，Allison說,。并且在動(dòng)物活體中， T細(xì)胞僅能識(shí)別在其他細(xì)胞表面上的分子,，他們無法識(shí)別深入到細(xì)胞核分子,。
研究小組隨后努力尋找能夠質(zhì)激活T細(xì)胞的核蛋白,。他們最終找到了組蛋白H4 ,。組蛋白是細(xì)胞核中大量存在的蛋白質(zhì)，是包裝所有細(xì)胞中DNA的蛋白,。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么切開正常細(xì)胞,，也可以激活T細(xì)胞，這是因?yàn)楸┞冻銎浣M蛋白了,。
該研究小組已鑒定了激活T細(xì)胞的分子路標(biāo),，但他們提出另一個(gè)大問題，即組蛋白如何出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞的表面,？Allison說,，每個(gè)細(xì)胞都有大量的組蛋白，而我們不知道為什么只有腫瘤細(xì)胞的組蛋白會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞的表面,。
目前研究小組正在積極研究中前列腺和其他癌癥患者的血液,，以確定人們是否會(huì)像像小鼠一樣，含有對(duì)組蛋白敏感的T細(xì)胞,。Allison表示,，如果有的話，我們?cè)谑裁磿r(shí)候可以取出那些細(xì)胞,，并設(shè)法激活他們,？這些細(xì)胞已經(jīng)識(shí)別了腫瘤,。如果我們能夠調(diào)動(dòng)它們，也許會(huì)有治療腫瘤的效果,。
Allison和他的同事們也在開展研究,，以確定在血液中是否存在組蛋白H4活化的T細(xì)胞，可否用來作為早期前列腺癌診斷標(biāo)記,。
生物谷推薦原始出處：
Science 11 January 2008:
Vol. 319. no. 5860, pp. 215 - 220
DOI: 10.1126/science.1148886
Recognition of a Ubiquitous Self Antigen by Prostate Cancer-Infiltrating CD8+ T Lymphocytes
Peter A. Savage,1 Keith Vosseller,2 Chulho Kang,3 Kevin Larimore,4 Elyn Riedel,5 Kathleen Wojnoonski,1 Achim A. Jungbluth,6 James P. Allison1*
Substantial evidence exists that many tumors can be specifically recognized by CD8+ T lymphocytes. The definition of antigens targeted by these cells is paramount for the development of effective immunotherapeutic strategies for treating human cancers. In a screen for endogenous tumor-associated T cell responses in a primary mouse model of prostatic adenocarcinoma, we identified a naturally arising CD8+ T cell response that is reactive to a peptide derived from histone H4. Despite the ubiquitous nature of histones, T cell recognition of histone H4 peptide was specifically associated with the presence of prostate cancer in these mice. Thus, the repertoire of antigens recognized by tumor-infiltrating T cells is broader than previously thought and includes peptides derived from ubiquitous self antigens that are normally sequestered from immune detection.
1 Department of Immunology, Howard Hughes Medical Institute, and Ludwig Center for Cancer Immunotherapy, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, NY 10021, USA.
2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19102, USA.
3 Cancer Research Laboratory, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.
4 Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.
5 Department of Epidemiology and Biostatistics, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
6 New York Branch, Ludwig Institute for Cancer Research, New York, NY 10021, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected]
