生物谷報道：研究人員在小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn),，其體內(nèi)的免疫系統(tǒng)可以用一個非常普遍的分子識別前列腺腫瘤,。 這種分子是一種體內(nèi)所有細胞都含有的蛋白質(zhì)，但只有它是存在于細胞腫瘤的表面上時,，免疫細胞才會對它做出反應。
深入研究這種被稱為組蛋白H4 的蛋白質(zhì),，如何激發(fā)免疫系統(tǒng)對惡性細胞做作出反應的信號途徑,，可能會幫助研究人員改進免疫療法的策略，即利用人體自身的免疫系統(tǒng)來對付腫瘤,。某些類型的免疫療法已在病人中試驗過,，但很多問題仍然沒有解決。研究人員尤其想知道,，腫瘤細胞是否會展示一個分子路標給免疫系統(tǒng),，“我是一個癌癥細胞，摧毀我吧,。”
霍華德休斯醫(yī)學研究所（Hughes Medical Institute investigator ）的研究人員James P. Allison 和他的小組報道,，他們在小鼠的前列腺癌找到這樣一個路標。研究結(jié)果有可能用于改進免疫治療,。
Allison表示,，免疫系統(tǒng)對腫瘤尤其是早期腫瘤如何作出反應,，我們知道之甚少。有兩個大問題：腫瘤在該階段是不可見的,，還是可以被免疫細胞檢測到,？如果免疫細胞可以檢測到腫瘤，它們可以對其作出反應嗎,？
Allison的研究,，發(fā)表在2008年1月11日的《科學》雜志上。他們發(fā)現(xiàn),，事實上免疫細胞可以檢測到前列腺癌,，至少在試驗小鼠上是如此。然而,，免疫系統(tǒng)只對腫瘤作出輕微的防御反應,。
但Allison的研究小組鑒定的分子路標可能會使加快微弱的防御反應更容易。
這個策略依賴于特定類型的免疫系統(tǒng)細胞--殺傷T細胞,。上述每個細胞布滿數(shù)以千計的受體分子,，能夠識別不屬于體內(nèi)的分子。當T細胞識別外來分子后,，它將破壞攜帶該分子的細胞,。 T細胞接著進行復制，產(chǎn)生同類細胞,，也作用于同樣的外來分子,。
1982年，在德州大學奧斯汀分校的時候,，Allison發(fā)現(xiàn)T細胞抗原受體--叉樣蛋白能夠識別侵入細胞的分子信號,。每個T細胞不同的受體由遺傳和一個隨機過程共同決定。體內(nèi)可能有上萬億不同的T細胞受體,，數(shù)目比人體內(nèi)細胞的數(shù)量要大得多,。
在正常組織，受體在T細胞的分布是隨機的,。也就是,，一批T細胞會有各種不同的受體，但沒有哪一個T細胞會比令一個更為豐富,。
但在這項新的工作,，Allison的一個同事， Peter Savage發(fā)現(xiàn),，小鼠癌變的前列腺腺體中包藏許多攜帶特定受體的T細胞,。這意味一個單一的T細胞已識別了惡性腫瘤，并復制了自身來進行防御。
Savage在20個患前列腺癌的小鼠發(fā)現(xiàn)了15個小鼠含超量的受體,。Savage說,，這意味著發(fā)生了一些調(diào)節(jié)反應，否則為什么正常小鼠沒有這種現(xiàn)象,？
在這一點上,，該小組原來就知道小鼠的免疫系統(tǒng)能識別惡性腫瘤的分子路標。但他們不清楚這個路標是什么,。
Allison說,，問題很明顯，這些T細胞識別到了什么,？T細胞什么時候開始這項艱難的工作,？
研究小組在一個培養(yǎng)皿將腫瘤細胞切開，然后再將它們與抗原提呈細胞和攜帶他們鑒定的受體的T細胞混合,。Allison說,，T細胞開發(fā)生轉(zhuǎn)變，表明我們確實得到了正確的受體,。不過,，在對照實驗中，研究小組還發(fā)現(xiàn),，幾乎任何類型的組織,，如果它被切開，都會激活T細胞,。
Allison說,，這是一個難解之謎。因為如果每個組織中都能激活T細胞,，那就意味著分子路標不是癌細胞特異的,。
研究構(gòu)建只產(chǎn)生感興趣的受體的小鼠發(fā)現(xiàn)，這個謎就更令人困惑了,。這些細胞沒有攻擊任何組織,。他們只攻擊前列腺腫瘤，雖然作用輕微,。
該小組研究決定重新進行培養(yǎng)皿的試驗，將重點放在腫瘤細胞的特定部位,。他們很快發(fā)現(xiàn),，僅僅是細胞核的分子激活它們的T細胞。
這個結(jié)果真是讓人吃驚,，因為一般情況下,，核蛋白不會到達細胞表面，Allison說。并且在動物活體中,， T細胞僅能識別在其他細胞表面上的分子,，他們無法識別深入到細胞核分子。
研究小組隨后努力尋找能夠質(zhì)激活T細胞的核蛋白,。他們最終找到了組蛋白H4 ,。組蛋白是細胞核中大量存在的蛋白質(zhì)，是包裝所有細胞中DNA的蛋白,。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么切開正常細胞,，也可以激活T細胞，這是因為暴露出其組蛋白了,。
該研究小組已鑒定了激活T細胞的分子路標,，但他們提出另一個大問題，即組蛋白如何出現(xiàn)在腫瘤細胞的表面,？Allison說,，每個細胞都有大量的組蛋白，而我們不知道為什么只有腫瘤細胞的組蛋白會出現(xiàn)在細胞的表面,。
目前研究小組正在積極研究中前列腺和其他癌癥患者的血液,，以確定人們是否會像像小鼠一樣，含有對組蛋白敏感的T細胞,。Allison表示,，如果有的話，我們在什么時候可以取出那些細胞,，并設(shè)法激活他們,？這些細胞已經(jīng)識別了腫瘤。如果我們能夠調(diào)動它們,，也許會有治療腫瘤的效果,。
Allison和他的同事們也在開展研究，以確定在血液中是否存在組蛋白H4活化的T細胞,，可否用來作為早期前列腺癌診斷標記,。
生物谷推薦原始出處：
Science 11 January 2008:
Vol. 319. no. 5860, pp. 215 - 220
DOI: 10.1126/science.1148886
Recognition of a Ubiquitous Self Antigen by Prostate Cancer-Infiltrating CD8+ T Lymphocytes
Peter A. Savage,1 Keith Vosseller,2 Chulho Kang,3 Kevin Larimore,4 Elyn Riedel,5 Kathleen Wojnoonski,1 Achim A. Jungbluth,6 James P. Allison1*
Substantial evidence exists that many tumors can be specifically recognized by CD8+ T lymphocytes. The definition of antigens targeted by these cells is paramount for the development of effective immunotherapeutic strategies for treating human cancers. In a screen for endogenous tumor-associated T cell responses in a primary mouse model of prostatic adenocarcinoma, we identified a naturally arising CD8+ T cell response that is reactive to a peptide derived from histone H4. Despite the ubiquitous nature of histones, T cell recognition of histone H4 peptide was specifically associated with the presence of prostate cancer in these mice. Thus, the repertoire of antigens recognized by tumor-infiltrating T cells is broader than previously thought and includes peptides derived from ubiquitous self antigens that are normally sequestered from immune detection.
1 Department of Immunology, Howard Hughes Medical Institute, and Ludwig Center for Cancer Immunotherapy, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, NY 10021, USA.
2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19102, USA.
3 Cancer Research Laboratory, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.
4 Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.
5 Department of Epidemiology and Biostatistics, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
6 New York Branch, Ludwig Institute for Cancer Research, New York, NY 10021, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected]
