近日來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院,、德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了NF-κB信號通路調(diào)控的一個(gè)關(guān)鍵蛋白：NLRX1蛋白，這一分子有可能在未來成為治療癌癥和傳染性疾病的有效分子靶點(diǎn),。相關(guān)研究成果發(fā)表在著名國際期刊《細(xì)胞》（Cell）旗下的子刊《免疫》（Immunity）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名華人科學(xué)家王榮福博士,，其自浙江大學(xué)畢業(yè)后,，赴美攻讀博士學(xué)位（喬治亞大學(xué)分子遺傳學(xué)），之后在斯坦福大學(xué)微生物和免疫學(xué)系從事博士后研究?，F(xiàn)任美國貝勒醫(yī)學(xué)院終身教授,、浙江大學(xué)兼任教授。主要研究方向是腫瘤抗原的鑒定和腫瘤疫苗的制備。曾在Science,Cell, J.Exp.Med., Nature Med.等國際著名雜志發(fā)表論文近百篇,。
核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factorκB,，NFκB）是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和機(jī)體發(fā)育過程中的一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,，對于多種基因表達(dá)的上調(diào)起關(guān)鍵作用,。它在細(xì)胞中的定位與活力受到嚴(yán)格的調(diào)控。如果這些調(diào)節(jié)發(fā)生異常,，就會導(dǎo)致微生物侵染,、自身免疫疾病，發(fā)育異常和腫瘤等病理現(xiàn)象,。然而一直以來科學(xué)家們對于NFκB信號調(diào)控的分子機(jī)制卻并不是很清楚,。
在這篇文章中，研究人員在對天然免疫系統(tǒng)中核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(NLR)家族成員——NLRX1的研究工作中,，發(fā)現(xiàn)其對Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)介導(dǎo)的NF-κB通路激活起重要的抑制作用,。在脂多糖（LPS）的刺激下，NLRX1可快速泛素化,，與TRAF6分離,，結(jié)合到IKK復(fù)合物上，從而導(dǎo)致IKKα 和 IKKβ磷酸化及NF-κB激活受到抑制,。在NLRX1基因敲除的細(xì)胞中,，研究人員發(fā)現(xiàn)LPS刺激可顯著促進(jìn)IKK磷酸化以及NF-κB NF-κB 反應(yīng)性細(xì)胞因子生成。此外,，體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明NLRX1敲除小鼠在LPS誘導(dǎo)下血漿中的IL-6水平顯著增高,，且更容易發(fā)生敗血癥性休克,。
研究結(jié)果表明NLRX1通過與TRAF6 和 IKK復(fù)合物的相互作用,，對TLR誘導(dǎo)的NF-κB信號通路激活發(fā)揮關(guān)鍵的負(fù)調(diào)控作用。這一研究發(fā)現(xiàn)對于闡釋天然免疫和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)過程的本質(zhì)具有非常重要的意義,。NF-κB信號作為天然免疫系統(tǒng)的主要調(diào)控信號通路之一,，與多種人體免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，新調(diào)控因子的發(fā)現(xiàn)未來治療癌癥和傳染性疾病等提供了一個(gè)有潛力的分子靶點(diǎn),。（生物谷Bioon.com）
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Immunity DOI：10.1016/j.immuni.2011.02.022
NLRX1 Negatively Regulates TLR-Induced NF-κB Signaling by Targeting TRAF6 and IKK
Xiaojun Xia, Jun Cui, Helen Y. Wang, Liang Zhu, Satoko Matsueda, Qinfu Wang, Xiaoang Yang, Jun Hong, Zhou Songyang, Zhijian J. Chen, Rong-Fu Wang
Tight regulation of NF-κB signaling is essential for innate and adaptive immune responses, yet the molecular mechanisms responsible for its negative regulation are not completely understood. Here, we report that NLRX1, a NOD-like receptor family member, negatively regulates Toll-like receptor-mediated NF-κB activation. NLRX1 interacts with TRAF6 or IκB kinase (IKK) in an activation signal-dependent fashion. Upon LPS stimulation, NLRX1 is rapidly ubiquitinated, disassociates from TRAF6, and then binds to the IKK complex, resulting in inhibition of IKKα and IKKβ phosphorylation and NF-κB activation. Knockdown of NLRX1 in various cell types markedly enhances IKK phosphorylation and the production of NF-κB-responsive cytokines after LPS stimulation. We further provide in vivo evidence that NLRX1 knockdown in mice markedly enhances susceptibility to LPS-induced septic shock and plasma IL-6 level. Our study identifies a previously unrecognized role for NLRX1 in the negative regulation of TLR-induced NF-κB activation by dynamically interacting with TRAF6 and the IKK complex.
