近日,，來自第二軍醫(yī)大學(xué)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)一種miRNA分子可通過特異性靶向IFN-γ基因，對人體免疫系統(tǒng)功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。相關(guān)研究論文在線發(fā)表在國際著名期刊《自然—免疫學(xué)》（Nature Immunology）上,。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所所長曹雪濤院士，其05年當(dāng)選中國工程院院士,，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學(xué)方面的研究,，以通訊作者在Nature Immunology、Immunity,、Blood,、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收錄的國外知名雜志上發(fā)表論文上百篇,。
近幾年來,，miRNA成為了廣大生物研究者關(guān)注的熱點之一。miRNA是一類長度在19－24 個核苷酸(nt)左右的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA,，在進(jìn)化過程中高度保守,，能通過與靶基因mRNA特異性的堿基互補(bǔ)配對,，引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻譯，廣泛地負(fù)調(diào)控靶基因的表達(dá),。近年來有大量文獻(xiàn)報道m(xù)iRNA在免疫細(xì)胞的分化發(fā)育,、免疫應(yīng)答的調(diào)控以及免疫系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展等過程中都發(fā)揮重要的作用。
在新文章中,，研究人員發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞增生性李斯特氏菌或卡介菌 (Mycobacterium bovis Bacillus Calm ette- Guérin,BCG)感染可導(dǎo)致小鼠體內(nèi)IFN-γ分泌細(xì)胞,，包括NK細(xì)胞，CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T 細(xì)胞中一種miRNA（miR-29）表達(dá)下調(diào),。更進(jìn)一步的實驗表明miR-29可直接靶向IFN-γ基因mRNA從而抑制IFN-γ生成,。隨后，研究人員構(gòu)建了一種基于“miRNA sponge”策略抑制內(nèi)源性miR-29的基因工程小鼠（稱之為GS29小鼠）,。“miRNA sponge”是2007年麻省理工學(xué)院的Phillip Sharp和同事開發(fā)的一種長期抑制miRNA基因的高效方法,。“miRNA sponge”就是指miRNA海綿，意思是吸滿了miRNA,，從而使得miRNA無法與天然靶點結(jié)合,。研究人員發(fā)現(xiàn)相比于對照小鼠，單核細(xì)胞增生性李斯特氏菌感染的GS29小鼠血清中的IFN-γ呈高水平表達(dá),，單核細(xì)胞增生性李斯特氏菌顯著抑制,。此外，研究人員還證實GS29小鼠TH1免疫反應(yīng)顯著增強(qiáng),，并對BCG及結(jié)核桿菌表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫耐受性,。
新研究揭示了一個在細(xì)菌感染的免疫反應(yīng)中起重要調(diào)控作用的miRNA分子及相關(guān)機(jī)制，從而為研究人員開發(fā)出新型的免疫調(diào)節(jié)藥物提供了一個新的有潛力的治療靶點,。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1038/ni.2073
PMC:
PMID:
The microRNA miR-29 controls innate and adaptive immune responses to intracellular bacterial infection by targeting interferon-[gamma]
Feng Ma; Sheng Xu; Xingguang Liu; Qian Zhang; Xiongfei Xu; Mofang Liu; Minmin Hua; Nan Li; Hangping Yao; Xuetao Cao
Interferon-γ (IFN-γ) has a critical role in immune responses to intracellular bacterial infection. MicroRNAs (miRNAs) are important in the regulation of innate and adaptive immunity. However, whether miRNAs can directly target IFN-γ and regulate IFN-γ production post-transcriptionally remains unknown. Here we show that infection of mice with Listeria monocytogenes or Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG) downregulated miR-29 expression in IFN-γ-producing natural killer cells, CD4+ T cells and CD8+ T cells. Moreover, miR-29 suppressed IFN-γ production by directly targeting IFN-γ mRNA. We developed mice with transgenic expression of a 'sponge' target to compete with endogenous miR-29 targets (GS29 mice). We found higher serum concentrations of IFN-γ and lower L. monocytogenes burdens in L. monocytogenes–infected GS29 mice than in their littermates. GS29 mice had enhanced T helper type 1 (TH1) responses and greater resistance to infection with BCG or Mycobacterium tuberculosis. Therefore, miR-29 suppresses immune responses to intracellular pathogens by targeting IFN-γ.
