相比于未處理的樹突細胞(頂端),，用HSP90抑制物根赤殼菌素(radicicol)(底部)處理過的樹突細胞傾向于在膜包被的胞內(nèi)體(綠色；中間)中保留較高水平的抗原卵清蛋白(紅色,；左邊),。胞內(nèi)體用標記膜蛋白PKH67的染色劑標記。圖片來自美國國家科學院,。
當身體自己的細胞變成滴答作響的定時炸彈時,，就像發(fā)生病毒感染或癌變時那樣，一種稱作“交叉呈遞(cross-presentation)”的機制使得免疫系統(tǒng)的樹突細胞(dendritic cells, DCs)發(fā)出警報,。
來自日本橫濱市理化研究所過敏癥和免疫學中心(RIKEN Center for Allergy and Immunology)的Heiichiro Udono解釋道,，“樹突細胞首先通過吞噬作用(phagocytosis)內(nèi)化癌變或病毒感染的細胞,，然后將細胞抗原加工為短肽。”樹突細胞隨后將這些短肽片段呈遞給殺傷性T細胞(killer T cell),，然后殺傷性T細胞找出和破壞其他的受影響細胞,。吞噬分子在稱作胞內(nèi)體(endosome, 譯者注也常譯作內(nèi)體)的封閉性膜泡內(nèi)移動。Udono和他的同事們開展的一項新研究為揭示交叉呈遞之前這些抗原如何被釋放到細胞質(zhì)提供新的啟示,。
Udono研究小組集中研究熱休克蛋白90(heat-shock protein 90, HSP90),，而且以前研究將這種分子與交叉呈遞相關聯(lián)起來。HSP90存在兩種形式：α和β,，它們的作用存在重疊。小鼠至少需要這些蛋白的一種才能存活,。Udono和同事們成功地產(chǎn)生唯一缺乏HSP90α的健康小鼠,。他們發(fā)現(xiàn)，盡管HSP90β似乎起著一定作用,，但是缺乏HSP90α在抗原加工上有著顯著性影響,。從這些小鼠中分離出的樹突細胞在交叉呈遞方面存在缺陷，在接觸模式抗原卵清蛋白之后不能有效地激活殺傷性T細胞,。
缺乏HSP90α的樹突細胞能夠完美地內(nèi)化卵清蛋白到胞內(nèi)體,，然而他們一般不能釋放這種抗原到細胞質(zhì)。在用抑制HSP90α的化學物處理遺傳上正常的樹突細胞后,，研究人員觀察到類似的結果,，從而證實這種蛋白在胞內(nèi)體釋放上起著核心作用。
Udono和同事們通過將細胞色素c---一種被攝取和釋放到細胞質(zhì)后選擇性消除樹突細胞亞群的蛋白---注射進缺乏HSP90α的小鼠進一步證實這些缺陷的程度,。引人注目的是,，相對于野生型樹突細胞，細胞色素c處理顯著性地降低對來自缺陷小鼠的樹突細胞的影響,。
Udono說,，“這是一種最為靈敏的展現(xiàn)抗原運輸?shù)郊毎|(zhì)的體內(nèi)檢測方法。在HSP90α敲除的小鼠中,，這種現(xiàn)象并不存在,，這使得我充滿自信：我們的發(fā)現(xiàn)比較重要和有著重大生理影響。”
相應地,，Udono相信調(diào)節(jié)HSP90活性的分子可能有助于臨床醫(yī)生提高病人免疫反擊感染或癌癥的能力,。他說，“如果我們能夠控制HSP90和其他熱休克蛋白的表達水平,，它可能對人類健康有著重大好處,。” (生物谷：towersimper編譯)
延伸閱讀：
Nature：加拿大科學家發(fā)現(xiàn)CD74指導MHC I受體連接病原體
doi:10.1073/pnas.1108372108
PMC:
PMID:
Heat shock protein 90 (HSP90) contributes to cytosolic translocation of extracellular antigen for cross-presentation by dendritic cells
Takashi Imai, Yu Kato, Chiaki Kajiwara, Shusaku Mizukami, Ikuo Ishige, Tomoko Ichiyanagi, Masaki Hikida, Ji-Yang Wang, and Heiichiro Udono
In antigen (Ag) cross-presentation, dendritic cells (DCs) take up extracellular Ag and translocate them from the endosome to the cytosol for proteasomal degradation. The processed peptides can enter the conventional MHC I pathway. The molecules responsible for the translocation of Ag across the endosomal membrane into the cytosol are unknown. Here we demonstrate that heat shock protein 90 (HSP90) is critical for this step. Cross-presentation and -priming were decreased in both HSP90α-null DCs and mice. CD8α+ DC apoptosis mediated by translocation of exogenous cytochrome c to the cytosol was also eliminated in HSP90α-null mice. Ag translocation into the cytosol was diminished in HSP90α-null DCs and in DCs treated with an HSP90 inhibitor. Internalized Ag was associated with HSP90 and translocated to the cytosol, a process abrogated by the HSP90 inhibitor. Ag within purified phagosomes was released in an HSP90-dependent manner. These results demonstrate the important role of HSP90 in cross-presentation by pulling endosomal Ag out into the cytosol.
