當像細菌一樣的致病侵入物感染人類宿主時，各類細胞行動起來,，協(xié)調(diào)它們的活性以解決威脅,。
在這個月的期刊Nature Immunology上發(fā)表的新研究中,，亞利桑那州國家大學生物設計研究院傳染病和疫苗學中心主任Roy Curtiss,，隨同國際合作者一起，調(diào)查研究了包括名為細胞因子的細胞信號蛋白分子干擾素-λ（IFN-λ）釋放的特定類型免疫反應的協(xié)調(diào),。
象IFN-λ一樣的分子一直被認為是免疫系統(tǒng)對抗病毒,、細菌和寄生蟲病原體及腫瘤的兵工廠的重要武器。他們被命名為干擾素,，因為它們干擾傳染性試劑功能或復制的能力,。因干擾素可以觸發(fā)免疫系統(tǒng)的保護性防御而使細胞之間能互相交流，,，這將試圖通過各種手段消滅傳染性病原體,。
"這項研究觀點以與墨爾本大學Richard Strugnell研究團隊合作開展的研究為基礎，當時它被表明,，鼠傷寒沙門氏菌（S. Typhimurium）尤其是由我們團隊中Shifeng Wang所生成的可大量生產(chǎn)鞭毛蛋白的突變體產(chǎn)生的鞭毛優(yōu)于誘導宿主細胞中導致NFκB生成的級聯(lián),，其中NFκB是一種在調(diào)節(jié)感染免疫反應中起著關鍵作用的復雜蛋白質(zhì)。
細胞因子IFN-λ由一種稱為記憶CD 8+T細胞的淋巴細胞所產(chǎn)生,。記憶T細胞是適應性免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分,。他們典型地被激活和被誘導增殖，這時它們接觸到一個由傳染性試劑產(chǎn)生和被T細胞抗原受體識別的特異性抗原,。在他們與陌生入侵物初次相遇后,，記憶T細胞以不活動狀態(tài)存活于宿主中， 并"記住"與入侵物相關的同源抗原,。只要他們與這種抗原再次相逢,，他們就能迅速地裝上一個反應，釋放干擾素-λ,。
還未完全了解干擾素-λ釋放如何被調(diào)節(jié)和涉及這個關鍵細胞因子生成的復雜通路,。目前的研究表明，沒有這些細胞的激活,，由記憶T細胞釋放的干擾素-λ也能通過直接接觸疾病抗原而出現(xiàn),。在這方面，記憶CD 8 +T細胞也有助于宿主的天然免疫反應。
這一不依賴抗原的免疫反應機制是當前研究的重點,。研究小組的結果大大地向前推進了這些途徑和精細調(diào)控的了解,，并可能刺激新生物醫(yī)學方法干擾和鈍化致病入侵物。
在這項新研究中,，研究團隊發(fā)現(xiàn),，由記憶T細胞產(chǎn)生的干擾素-λ不依賴抗原的生成的記憶細胞依賴于另一類細胞，即脾樹突狀細胞,。這種細胞含有所謂的NOD樣受體（NLRs）,。NLRs能夠嗅出病原相關的分子模式。當它們意識到這些獨特模式時,，NLRs發(fā)出警報,。
當它們的更常見兄弟，即Toll樣受體,，在細胞外的空間上感覺病原相關的分子模式時,，NLRs則在細胞內(nèi)空間里感覺病原體的痕跡在車廂內(nèi)。而且,，一旦NLR成功地檢測到他們的目標,，他們就在樹突狀細胞內(nèi)組裝被稱為炎性體（inflammasomes）的大型蛋白質(zhì)復合物。
在細菌入侵的情況下,，脾樹突狀細胞內(nèi)NLR被觸發(fā)此時它感覺與細菌鞭毛相關的鞭毛蛋白,。NLR組裝產(chǎn)生兩個關鍵促炎癥反應的白介素IL - 1和IL - 18的炎性體復合物。它是第二個從樹突狀細胞遷移到CD 8+T細胞,、觸發(fā)釋放干擾素-λ的細胞因子,。圖1生動地描述了這一過程。
在這項當前的研究中,，感染細胞內(nèi)病原體沙門氏菌的小鼠例證了由記憶CD 8+T細胞不依賴抗原分泌的干擾素-λ,。在注射后2小時，此反應就可以被檢測到,，其中NOD樣受體代表對病原體入侵的最早響應,。此外，通過使用鞭毛蛋白缺陷的鼠傷寒沙門氏菌株,，實驗組呈現(xiàn)CD 8 +T細胞分泌干擾素-λ受損,。
吸引人的是，在樹突狀細胞與熱滅活鼠傷寒沙門氏菌共同存在甚或是單獨注射純化鞭毛蛋白時,，該研究團隊還發(fā)現(xiàn)了一個強有力的干擾素-λ反應,，這是由NOD樣受體感覺鞭毛樣蛋白組裝的樹突狀細胞炎性體足夠誘導記憶CD 8 +T細胞中干擾素λ生成的有力證據(jù)。這種鞭毛蛋白誘導的反應也被2個其他病原體耶爾森氏菌和假單胞菌所證明,。
這項研究也確證了樹突狀細胞中緊隨炎性體形成后IL-8生成的假說,，通過附加到記憶CD8+ T細胞上的特異受體配體,，這也是該研究團隊所確定的。作者推測,，脾樹突狀細胞中稱為NAIP5的炎小體負責感覺鞭毛蛋白,，啟動導致CD8+ T細胞內(nèi)干擾素-λ生產(chǎn)的事件級聯(lián)。
以前的研究也已提出鼠傷寒沙門氏菌通過病原體特異分泌系統(tǒng)將鞭毛蛋白從細胞外介質(zhì)傳送至細胞,。這被認為至關重要,，因為許多細菌是非病原性的，對宿也也的確重要,。因此,，對這些所謂的共生細菌的炎性體反應具有慘重的后果，觸發(fā)一種不適當?shù)淖陨砻庖叻磻?/p>
實驗也表明,，不是所有細胞鞭毛蛋白都被炎性體識別,，例如大腸桿菌鞭毛蛋白就不被識別。理由還沒有被完全探討清楚,。研究團隊更進一步推測,，炎性體系統(tǒng)和它的NOD樣受體可能已進化成不但對付病原性入侵物,，也小心地調(diào)控共生菌的平衡,，以保持檢查中健康微生的數(shù)量。
該研究是多個研究所合作的結晶,，合著者是來自澳大利亞墨爾本大學微生物與免疫學系,、瑞士Epalinges洛桑大學生物化學系、德國柏林Charité大學附屬醫(yī)院傳染病與肺醫(yī)學系和路德澳大利亞海德堡路德維希癌癥研究所的研究人員,。
正如Curtiss解釋的那樣,，該團隊的研究發(fā)現(xiàn)奠定了將來研究的基礎。"我們現(xiàn)在"正在將目前研究的結果設計成一種優(yōu)秀的重組減毒沙門氏菌疫苗株,，它具有大大增強誘導抗病毒,、寄生性與細菌性病原體的CD8依賴的細胞內(nèi)免疫力的能力，在這里面CD 8反應是成功控制的關鍵,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/ni.2195
PMC:
PMID:
NLRC4 inflammasomes in dendritic cells regulate noncognate effector function by memory CD8 T cells
Andreas Kupz, Greta Guarda, Thomas Gebhardt, Leif E Sander, Kirsty R Short, Dimitri A Diavatopoulos, Odilia L C Wijburg, Hanwei Cao, Jason C Waithman, Weisan Chen, Daniel Fernandez-Ruiz, Paul G Whitney, William R Heath, Roy Curtiss, Jürg Tschopp, Richard A Strugnell, Sammy Bedoui
Abstract Memory T cells exert antigen-independent effector functions, but how these responses are regulated is unclear. We discovered an in vivo link between flagellin-induced NLRC4 inflammasome activation in splenic dendritic cells (DCs) and host protective interferon-γ (IFN-γ) secretion by noncognate memory CD8+ T cells, which could be activated by Salmonella entericaserovar Typhimurium, Yersinia pseudotuberculosis and Pseudomonas aeruginosa. We show that CD8α+ DCs were particularly efficient at sensing bacterial flagellin through NLRC4 inflammasomes. Although this activation released interleukin 18 (IL-18) and IL-1β, only IL-18 was required for IFN-γproduction by memory CD8+ T cells. Conversely, only the release of IL-1β, but not IL-18, depended on priming signals mediated by Toll-like receptors. These findings provide a comprehensive mechanistic framework for the regulation of noncognate memory T cell responses during bacterial immunity.
