當(dāng)像細(xì)菌一樣的致病侵入物感染人類宿主時(shí),，各類細(xì)胞行動(dòng)起來,，協(xié)調(diào)它們的活性以解決威脅。
在這個(gè)月的期刊Nature Immunology上發(fā)表的新研究中,，亞利桑那州國(guó)家大學(xué)生物設(shè)計(jì)研究院傳染病和疫苗學(xué)中心主任Roy Curtiss,，隨同國(guó)際合作者一起，調(diào)查研究了包括名為細(xì)胞因子的細(xì)胞信號(hào)蛋白分子干擾素-λ（IFN-λ）釋放的特定類型免疫反應(yīng)的協(xié)調(diào),。
象IFN-λ一樣的分子一直被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)對(duì)抗病毒,、細(xì)菌和寄生蟲病原體及腫瘤的兵工廠的重要武器。他們被命名為干擾素,，因?yàn)樗鼈兏蓴_傳染性試劑功能或復(fù)制的能力,。因干擾素可以觸發(fā)免疫系統(tǒng)的保護(hù)性防御而使細(xì)胞之間能互相交流，,，這將試圖通過各種手段消滅傳染性病原體,。
"這項(xiàng)研究觀點(diǎn)以與墨爾本大學(xué)Richard Strugnell研究團(tuán)隊(duì)合作開展的研究為基礎(chǔ)，當(dāng)時(shí)它被表明,，鼠傷寒沙門氏菌（S. Typhimurium）尤其是由我們團(tuán)隊(duì)中Shifeng Wang所生成的可大量生產(chǎn)鞭毛蛋白的突變體產(chǎn)生的鞭毛優(yōu)于誘導(dǎo)宿主細(xì)胞中導(dǎo)致NFκB生成的級(jí)聯(lián),，其中NFκB是一種在調(diào)節(jié)感染免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用的復(fù)雜蛋白質(zhì)。
細(xì)胞因子IFN-λ由一種稱為記憶CD 8+T細(xì)胞的淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生,。記憶T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分,。他們典型地被激活和被誘導(dǎo)增殖，這時(shí)它們接觸到一個(gè)由傳染性試劑產(chǎn)生和被T細(xì)胞抗原受體識(shí)別的特異性抗原,。在他們與陌生入侵物初次相遇后,，記憶T細(xì)胞以不活動(dòng)狀態(tài)存活于宿主中,， 并"記住"與入侵物相關(guān)的同源抗原。只要他們與這種抗原再次相逢,，他們就能迅速地裝上一個(gè)反應(yīng),，釋放干擾素-λ。
還未完全了解干擾素-λ釋放如何被調(diào)節(jié)和涉及這個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子生成的復(fù)雜通路,。目前的研究表明,，沒有這些細(xì)胞的激活，由記憶T細(xì)胞釋放的干擾素-λ也能通過直接接觸疾病抗原而出現(xiàn),。在這方面,，記憶CD 8 +T細(xì)胞也有助于宿主的天然免疫反應(yīng)。
這一不依賴抗原的免疫反應(yīng)機(jī)制是當(dāng)前研究的重點(diǎn),。研究小組的結(jié)果大大地向前推進(jìn)了這些途徑和精細(xì)調(diào)控的了解,，并可能刺激新生物醫(yī)學(xué)方法干擾和鈍化致病入侵物。
在這項(xiàng)新研究中,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，由記憶T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-λ不依賴抗原的生成的記憶細(xì)胞依賴于另一類細(xì)胞，即脾樹突狀細(xì)胞,。這種細(xì)胞含有所謂的NOD樣受體（NLRs）,。NLRs能夠嗅出病原相關(guān)的分子模式。當(dāng)它們意識(shí)到這些獨(dú)特模式時(shí),，NLRs發(fā)出警報(bào),。
當(dāng)它們的更常見兄弟，即Toll樣受體,，在細(xì)胞外的空間上感覺病原相關(guān)的分子模式時(shí),，NLRs則在細(xì)胞內(nèi)空間里感覺病原體的痕跡在車廂內(nèi)。而且,，一旦NLR成功地檢測(cè)到他們的目標(biāo),，他們就在樹突狀細(xì)胞內(nèi)組裝被稱為炎性體（inflammasomes）的大型蛋白質(zhì)復(fù)合物,。
在細(xì)菌入侵的情況下,，脾樹突狀細(xì)胞內(nèi)NLR被觸發(fā)此時(shí)它感覺與細(xì)菌鞭毛相關(guān)的鞭毛蛋白。NLR組裝產(chǎn)生兩個(gè)關(guān)鍵促炎癥反應(yīng)的白介素IL - 1和IL - 18的炎性體復(fù)合物,。它是第二個(gè)從樹突狀細(xì)胞遷移到CD 8+T細(xì)胞,、觸發(fā)釋放干擾素-λ的細(xì)胞因子。圖1生動(dòng)地描述了這一過程,。
在這項(xiàng)當(dāng)前的研究中,，感染細(xì)胞內(nèi)病原體沙門氏菌的小鼠例證了由記憶CD 8+T細(xì)胞不依賴抗原分泌的干擾素-λ。在注射后2小時(shí),，此反應(yīng)就可以被檢測(cè)到,，其中NOD樣受體代表對(duì)病原體入侵的最早響應(yīng),。此外，通過使用鞭毛蛋白缺陷的鼠傷寒沙門氏菌株,，實(shí)驗(yàn)組呈現(xiàn)CD 8 +T細(xì)胞分泌干擾素-λ受損,。
吸引人的是，在樹突狀細(xì)胞與熱滅活鼠傷寒沙門氏菌共同存在甚或是單獨(dú)注射純化鞭毛蛋白時(shí),，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)強(qiáng)有力的干擾素-λ反應(yīng),，這是由NOD樣受體感覺鞭毛樣蛋白組裝的樹突狀細(xì)胞炎性體足夠誘導(dǎo)記憶CD 8 +T細(xì)胞中干擾素λ生成的有力證據(jù)。這種鞭毛蛋白誘導(dǎo)的反應(yīng)也被2個(gè)其他病原體耶爾森氏菌和假單胞菌所證明,。
這項(xiàng)研究也確證了樹突狀細(xì)胞中緊隨炎性體形成后IL-8生成的假說,，通過附加到記憶CD8+ T細(xì)胞上的特異受體配體，這也是該研究團(tuán)隊(duì)所確定的,。作者推測(cè),，脾樹突狀細(xì)胞中稱為NAIP5的炎小體負(fù)責(zé)感覺鞭毛蛋白，啟動(dòng)導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞內(nèi)干擾素-λ生產(chǎn)的事件級(jí)聯(lián),。
以前的研究也已提出鼠傷寒沙門氏菌通過病原體特異分泌系統(tǒng)將鞭毛蛋白從細(xì)胞外介質(zhì)傳送至細(xì)胞,。這被認(rèn)為至關(guān)重要，因?yàn)樵S多細(xì)菌是非病原性的,，對(duì)宿也也的確重要,。因此，對(duì)這些所謂的共生細(xì)菌的炎性體反應(yīng)具有慘重的后果,，觸發(fā)一種不適當(dāng)?shù)淖陨砻庖叻磻?yīng),。
實(shí)驗(yàn)也表明，不是所有細(xì)胞鞭毛蛋白都被炎性體識(shí)別,，例如大腸桿菌鞭毛蛋白就不被識(shí)別,。理由還沒有被完全探討清楚。研究團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步推測(cè),，炎性體系統(tǒng)和它的NOD樣受體可能已進(jìn)化成不但對(duì)付病原性入侵物,，也小心地調(diào)控共生菌的平衡，以保持檢查中健康微生的數(shù)量,。
該研究是多個(gè)研究所合作的結(jié)晶,，合著者是來自澳大利亞墨爾本大學(xué)微生物與免疫學(xué)系、瑞士Epalinges洛桑大學(xué)生物化學(xué)系,、德國(guó)柏林Charité大學(xué)附屬醫(yī)院傳染病與肺醫(yī)學(xué)系和路德澳大利亞海德堡路德維希癌癥研究所的研究人員,。
正如Curtiss解釋的那樣，該團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)奠定了將來研究的基礎(chǔ),。"我們現(xiàn)在"正在將目前研究的結(jié)果設(shè)計(jì)成一種優(yōu)秀的重組減毒沙門氏菌疫苗株,，它具有大大增強(qiáng)誘導(dǎo)抗病毒、寄生性與細(xì)菌性病原體的CD8依賴的細(xì)胞內(nèi)免疫力的能力，在這里面CD 8反應(yīng)是成功控制的關(guān)鍵,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/ni.2195
PMC:
PMID:
NLRC4 inflammasomes in dendritic cells regulate noncognate effector function by memory CD8 T cells
Andreas Kupz, Greta Guarda, Thomas Gebhardt, Leif E Sander, Kirsty R Short, Dimitri A Diavatopoulos, Odilia L C Wijburg, Hanwei Cao, Jason C Waithman, Weisan Chen, Daniel Fernandez-Ruiz, Paul G Whitney, William R Heath, Roy Curtiss, Jürg Tschopp, Richard A Strugnell, Sammy Bedoui
Abstract Memory T cells exert antigen-independent effector functions, but how these responses are regulated is unclear. We discovered an in vivo link between flagellin-induced NLRC4 inflammasome activation in splenic dendritic cells (DCs) and host protective interferon-γ (IFN-γ) secretion by noncognate memory CD8+ T cells, which could be activated by Salmonella entericaserovar Typhimurium, Yersinia pseudotuberculosis and Pseudomonas aeruginosa. We show that CD8α+ DCs were particularly efficient at sensing bacterial flagellin through NLRC4 inflammasomes. Although this activation released interleukin 18 (IL-18) and IL-1β, only IL-18 was required for IFN-γproduction by memory CD8+ T cells. Conversely, only the release of IL-1β, but not IL-18, depended on priming signals mediated by Toll-like receptors. These findings provide a comprehensive mechanistic framework for the regulation of noncognate memory T cell responses during bacterial immunity.
