基于PDB文件1IL8,，利用Pymol構(gòu)建出的IL-8蛋白三維結(jié)構(gòu)圖，圖片來自維基共享資源,。
來自美國加爾維斯敦市德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)分校的研究人員發(fā)現(xiàn)體內(nèi)第一道抗感染防御系統(tǒng)利用的制導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)揮著人們之前未知的新作用,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Leukocyte Biology期刊上,。
這項(xiàng)新研究重點(diǎn)研究信號傳導(dǎo)分子IL-8的兩種存在形式,，以及IL-8與糖胺聚糖(glycosaminoglycan, GAG)之間的相互作用。
遭受感染或損傷的組織釋放出IL-8來招募?xì)⑺兰?xì)菌和病毒的稱作嗜中性粒細(xì)胞(neutrophil)的白細(xì)胞,。IL-8蛋白從感染位點(diǎn)擴(kuò)散開并把自己錨定在糖胺聚糖上,，通過這種方式IL-8提供有助于嗜中性粒細(xì)胞找到它們的作用靶標(biāo)的“路標(biāo)(signpost)”。
德克薩斯州大學(xué)副教授和這篇論文通訊作者Krishna Rajarathnam說,，“嗜中性粒細(xì)胞是殺傷機(jī)器(killing machine),，但是它們也是瞎子，所以它們攻擊時不分目標(biāo),，因?yàn)橐沟盟鼈冇行У胤纯垢腥静⑹沟酶綆ЫM織損傷最小化,，它們不得不被精準(zhǔn)引導(dǎo)和激活。對這種招募過程的時空控制是非常復(fù)雜的,，但是我們已獲得對這種非?；A(chǔ)性機(jī)制的深入了解,。”
這一機(jī)制基于IL-8存在的單體和二聚體形式。事實(shí)上,，在感染的發(fā)生和消除過程期間,，IL-8可能以單體、二聚體或者這兩者同時存在,。
為了研究這種過程如何影響免疫應(yīng)答,，Rajarathnam和他的同事們構(gòu)建了在自然條件下不存在的兩種IL-8形式：一種是由IL-8單體構(gòu)建而成的，但不能連接而形成二聚體,；另一種是由IL-8二聚體構(gòu)建而成的,，但不能切割為單體。他們?nèi)缓罄脴?gòu)建的IL-8單體和二聚體以及“野生型”(正常的)IL-8執(zhí)行一系列小鼠實(shí)驗(yàn),，他們發(fā)現(xiàn)不同濃度的Il-8單體和二聚體明顯地影響招募嗜中性粒細(xì)胞的強(qiáng)度,。
此外，再根據(jù)早前的研究,，他們確定這些影響的變化由感染位點(diǎn)決定,，這就讓他們作出結(jié)論：IL-8單體和二聚體在身體不同組織與糖胺聚糖發(fā)生不同的相互作用。
“我們以前的研究是關(guān)于肺部IL-8的,，而在這項(xiàng)研究中,，我們研究當(dāng)把IL-8注射進(jìn)小鼠腹膜(peritoneum)里會發(fā)生什么情況”，Rajarathnam說,，“在肺部,，我們觀察到野生型IL-8招募嗜中性粒細(xì)胞的能力處于IL-8單體和二聚體單獨(dú)招募的能力之間，但是在腹膜里,，野生型IL- 8實(shí)際上招募嗜中性粒細(xì)胞的能力更高,。這種影響是協(xié)同性的，意味著野生型IL-8單體和二聚體協(xié)同相互作用從而促進(jìn)招募嗜中性粒細(xì)胞,。”
根據(jù)Rajarathnam的說法,，當(dāng)在研究復(fù)雜的免疫應(yīng)答時，他就已經(jīng)能夠猜測到這些人們未曾預(yù)料到的結(jié)果,。
“我相信我們發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)控嗜中性粒細(xì)胞功能的關(guān)鍵性和基礎(chǔ)性的機(jī)制,。”
“我們未來的研究目標(biāo)是描述IL-8單體和二聚體功能上的差別以便觀察我們是否能夠‘控制’包括敗血癥在內(nèi)的疾病中發(fā)生的炎癥擴(kuò)散(runaway inflammation)和與其相關(guān)的嗜中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)而產(chǎn)生的組織傷害。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1189/jlb.0511239
PMC:
PMID:
The monomer-dimer equilibrium and glycosaminoglycan interactions of chemokine CXCL8 regulate tissue-specific neutrophil recruitment
Pavani Gangavarapu, Lavanya Rajagopalan, Deepthi Kolli, Antonieta Guerrero-Plata, Roberto P. Garofalo and Krishna Rajarathnam
Chemokines exert their function by binding the GPCR class of receptors on leukocytes and cell surface GAGs in target tissues. Most chemokines reversibly exist as monomers and dimers, but very little is known regarding the molecular mechanisms by which the monomer- dimer equilibrium modulates in vivo function. For the chemokine CXCL8, we recently showed in a mouse lung model that monomers and dimers are active and that the monomer-dimer equilibrium of the WT plays a crucial role in regulating neutrophil recruitment. In this study, we show that monomers and dimers are also active in the mouse peritoneum but that the role of monomer-dimer equilibrium is distinctly different between these tissues and that mutations in GAG-binding residues render CXCL8 less active in the peritoneum but more active in the lung. We propose that tissue-specific differences in chemokine gradient formation, resulting from tissue-specific differences in GAG interactions, are responsible for the observed differences in neutrophil recruitment. Our observation of differential roles played by the CXCL8 monomer-dimer equilibrium and GAG interactions in different tissues is novel and reveals an additional level of complexity of how chemokine dimerization regulates in vivo recruitment.
