來自來自麻省普科醫(yī)院理根研究所和哈佛大學的研究人員組成的一個研究小組報告發(fā)現(xiàn)一類HIV特異性CD4T細胞可在HIV感染初期直接殺傷HIV感染細胞,，CD4T細胞過去被認為主要是對其他免疫細胞起控制和支持作用,。這一研究發(fā)現(xiàn)將推動幫助科學家們深入了解HIV的感染進程,。研究論文發(fā)表在2月29日的《科學—轉化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）雜志上。
文章的作者,、麻省普科醫(yī)院理根研究所成員,、哈佛大學醫(yī)學院醫(yī)學系助理教授Hendrik Streeck博士說“我們發(fā)現(xiàn)在那些HIV急性感染后不久即能控制病毒復制的患者體內(nèi)生成了一類能夠殺傷HIV感染細胞的CD4T細胞。這些細胞似乎出現(xiàn)在HIV感染的極早期,，我們相信它們可能拉動了疾病發(fā)展的序幕。”
CD4T細胞的主要功能是輔助免疫系統(tǒng)中的其他細胞類型,；過去的研究發(fā)現(xiàn)在HIV感染后會導致CD4T細胞大量死亡,，隨后機體免疫應答出現(xiàn)全面崩潰，表明了CD4T細胞的重要性,。
Streeck說：“每種成功獲得批準的HIV疫苗都能在一定程度上誘導CD4T細胞應答,。從大量其他病毒感染中我們知道當存在強有力的CD4T細胞應答時,，免疫系統(tǒng)就能很好地控制感染。”因此,，盡管HIV特異性CD4細胞并非當前疫苗研究的主要焦點,，這些細胞仍可能在控制HIV感染中發(fā)揮重要作用。
為了了解CD4T細胞應答是否在HIV感染早期發(fā)揮了重要作用,，理根研究所人員招募了由11位志愿者組成的一個研究對象小組,。這些志愿者都處于HIV感染的最早期，此時HIV病毒的水平非常的高,。在為期一年的研究過程中,，Streeck等基于志愿者體內(nèi)的HIV水平將他們分成了兩組：其中一組可持續(xù)將HIV維持在低水平，而另一組則明顯喪失了對HIV復制的免疫控制,。針對這一整年采集樣品的回顧分析結果表明兩組志愿者的CD4T細胞應答存在驚人的差異,。無法控制HIV復制的志愿者的HIV特異性CD4應答快速下降并維持在低水平，而能夠有效控制病毒的志愿者相同的應答卻顯著增高,，表明HIV特異性CD4細胞在病毒控制中發(fā)揮了重要作用,。
實驗發(fā)現(xiàn)HIV特異性CD4T細胞應答顯示了細胞殺傷活性，甚至有可能破壞了HIV感染的巨噬細胞,。此外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)借助一種特異性的細胞死亡蛋白granzymeA可將HIV特異性CD4細胞與那些缺乏病毒水平控制能力的細胞區(qū)分開來。
為了驗證上述研究發(fā)現(xiàn),，科研人員進一步對更大群的HIV感染者進行了檢測,。發(fā)現(xiàn)在感染后不久，HIV特異性CD4T細胞免疫應答中granzymeA水平越高,，患者病情發(fā)展則越慢,，且不需要接受抗逆轉錄病毒治療。Streeck解釋說：“這兩組之間關鍵的基礎差異與HIV特異性CD4T細胞應答的特性有關,。那些能夠將病毒維持在低點的個體,，早期的CD4應答受到granzymeA表達的支配，基于此可以高度預測疾病的進展速度,。”
Streeck指出特異性CD4T細胞活性與病毒水平抑制程度相關,，表明利用疫苗來誘導這樣的應答將對患者有益。此外,，granzymeA表達與更有效的HIV特異性CD4細胞應答有關表明檢測該蛋白的水平將可以預測感染最初期的疾病后果,，這是用當前的技術無法實現(xiàn)的。研究人員表示他們將更深入地開展研究來揭示CD4細胞應答的細胞殺傷性機制以及granzymeA功能和疾病預測應用,。（生物谷 bioon.com）
doi:10.1126/scitranslmed.3003165
PMC:
PMID:
HIV-Specific Cytolytic CD4 T Cell Responses During Acute HIV Infection Predict Disease Outcome
Damien Z. Soghoian, Heiko Jessen, Michael Flanders, Kailan Sierra-Davidson, Sam Cutler, Thomas Pertel, Srinika Ranasinghe, Madelene Lindqvist, Isaiah Davis, Kimberly Lane, Jenna Rychert, Eric S. Rosenberg, Alicja Piechocka-Trocha1, Abraham L. Brass1, Jason M. Brenchley, Bruce D. Walker1, and Hendrik Streeck1
Early immunological events during acute HIV infection are thought to fundamentally influence long-term disease outcome. Whereas the contribution of HIV-specific CD8 T cell responses to early viral control is well established, the role of HIV-specific CD4 T cell responses in the control of viral replication after acute infection is unknown. A growing body of evidence suggests that CD4 T cells—besides their helper function—have the capacity to directly recognize and kill virally infected cells. In a longitudinal study of a cohort of individuals acutely infected with HIV, we observed that subjects able to spontaneously control HIV replication in the absence of antiretroviral therapy showed a significant expansion of HIV-specific CD4 T cell responses—but not CD8 T cell responses—compared to subjects who progressed to a high viral set point (P = 0.038). Markedly, this expansion occurred before differences in viral load or CD4 T cell count and was characterized by robust cytolytic activity and expression of a distinct profile of perforin and granzymes at the earliest time point. Kaplan-Meier analysis revealed that the emergence of granzyme A+ HIV-specific CD4 T cell responses at baseline was highly predictive of slower disease progression and clinical outcome (average days to CD4 T cell count <350/μl was 575 versus 306, P = 0.001). These data demonstrate that HIV-specific CD4 T cell responses can be used during the earliest phase of HIV infection as an immunological predictor of subsequent viral set point and disease outcome. Moreover, these data suggest that expansion of granzyme A+ HIV-specific cytolytic CD4 T cell responses early during acute HIV infection contributes substantially to the control of viral replication.
