藥物干擾素曾經(jīng)被HIV/AIDS病人服用但是隨著較新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物上市而被人們長(zhǎng)期束之高閣,。但是如今美國(guó)和瑞士研究人員在PNAS期刊上發(fā)表的一篇研究論文為揭示人體如何利用天然免疫對(duì)抗病毒提供新的啟示，從而可能有助于人們發(fā)現(xiàn)干擾素的新靶標(biāo),。
在這項(xiàng)研究中,，由來自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究小組第一次對(duì)這種藥物如何讓人們抵抗病毒感染進(jìn)行臨床評(píng)估,。人體能夠自然產(chǎn)生用來抵抗病毒感染的干擾素蛋白，而藥物干擾素就是基于此而開發(fā)出來的生物技術(shù)產(chǎn)品。
因?yàn)楦蓴_素能夠減輕HIV/AIDS疾病的癥狀,，所以提純后的干擾素在早期曾經(jīng)被用來治療HIV/AIDS病人,，但是它的作用機(jī)制人們一直不清楚。
“沒有人知道它如何工作”,，該研究主要研究員與加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)和舊金山VA醫(yī)學(xué)中心助理教授Satish K. Pillai博士說,。
最近幾年一些研究已經(jīng)暗示干擾素在體外抑制HIV病毒的可能性方式，但是直到現(xiàn)在人們還沒有臨床證據(jù)表明這一藥物在病人體內(nèi)如何攻擊HIV,。問題是目前很少有人再使用干擾素抵抗HIV感染,。然而，人們?nèi)匀粚⒏蓴_素與其他藥物一起使用來治療丙肝病毒感染,，而這就讓研究小組有可能評(píng)估它對(duì)HIV的影響,。
鑒于干擾素經(jīng)常被用來治療攜帶丙肝病毒的病人，Pillai和他的同事們能夠鑒定出在瑞士艾滋病毒隊(duì)列研究(Swiss HIV Cohort Study)機(jī)構(gòu)登記的20個(gè)人同時(shí)攜帶HIV和丙肝病毒,，其中該機(jī)構(gòu)是1988年創(chuàng)辦的,。這20個(gè)人全部服用干擾素治療丙肝病毒感染，但是沒有人服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來治療HIV,。這就允許研究人員研究干擾素如何抑制HIV,。
干擾素如何發(fā)揮作用
免疫系統(tǒng)中有點(diǎn)神秘的被稱作限制因子(restriction factor)的組分，是由人體產(chǎn)生的,，用來抑制諸如HIV之類的病毒并且阻止它們感染其他細(xì)胞,。這項(xiàng)新研究進(jìn)一步揭示這種組分在阻止病毒感染中所發(fā)揮的作用。
干擾素和限制因子僅是HIV和免疫系統(tǒng)之間發(fā)動(dòng)全面戰(zhàn)爭(zhēng)的兩道前線,。在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)里,，免疫系統(tǒng)尋求破壞HIV，而這種病毒通過破壞免疫系統(tǒng)進(jìn)行堅(jiān)持不懈地反抗,。
不像免疫系統(tǒng)其他部分的單個(gè)細(xì)胞吞噬侵入宿主的病原體或者攻擊其他細(xì)胞,，這些限制因子的作用更加微妙，而且位于被感染的細(xì)胞內(nèi)部,，這也是科學(xué)家直到幾年前才理解它們起著何種作用的原因之一,。
其中一個(gè)限制因子就是APOBEC3，該因子在新的病毒顆粒形成時(shí)偷偷地跳到它們的表面從而對(duì)抗病毒感染,。因而,，APOBEC3蛋白通過讓HIV遺傳物質(zhì)發(fā)生突變來破壞這種病毒，這樣當(dāng)HIV病毒試圖感染另一個(gè)細(xì)胞時(shí),，它不再能夠進(jìn)行自我復(fù)制,。
另一個(gè)因子就是束縛蛋白(tetherin)，它采取一種更加直接的作用方式,。當(dāng)病毒顆粒從體內(nèi)遭受感染的細(xì)胞中釋放出來時(shí),，該因子附著到它們的上面并將它們直接固定在原地,，從而阻止它們移動(dòng)到人體內(nèi)其他地方也就阻止它們感染新的細(xì)胞。
HIV也有相應(yīng)的反制手段,。它產(chǎn)生一種Vpu蛋白來中和tetherin,。而一種被稱作Vif的HIV蛋白能夠破壞APOBEC。
在這項(xiàng)新研究中,，Pillai和他的同事們證實(shí)干擾素通過介導(dǎo)APOBEC3和tetherin這兩種限制因子的作用來對(duì)抗HIV,。他們收集了這20個(gè)病人的樣品，然后測(cè)量這些病人服用藥物干擾素之前,、期間和之后APOBEC3和tetherin的濃度,。當(dāng)這種藥物進(jìn)入血液時(shí)，這兩種限制因子對(duì)干擾素作出應(yīng)答而增加濃度,，而且含有最高限制因子水平的病人在干擾素治療期間HIV病毒數(shù)量發(fā)生最為顯著的下降,。
Pillai說，盡管這項(xiàng)研究并不馬上導(dǎo)致人們開發(fā)出治療感染HIV的病人的新藥物或方法,，但是獲得這種知識(shí)的科學(xué)家可能有朝一日設(shè)計(jì)出一種增強(qiáng)干擾素的防御功能并特異性地增加感染HIV-1的人們體內(nèi)諸如tetherin和APOBEC3之類的限制因子表達(dá),。
如果人們能夠誘導(dǎo)這些因子更高水平地表達(dá)，那么它們對(duì)HIV的攻擊可能變得更加強(qiáng)有力,，甚至可能壓制HIV的反制手段從而有助于將這種病毒從已感染的細(xì)胞中清理出去,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1073/pnas.1111573109
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Role of retroviral restriction factors in the interferon-α–mediated suppression of HIV-1 in vivo
Satish K. Pillai, Mohamed Abdel-Mohsen, John Guatelli, Mark Skasko, Alexander Monto, Katsuya Fujimoto, Steven Yukl, Warner C. Greene, Helen Kovari, Andri Rauch, Jacques Fellay, Manuel Battegay, Bernard Hirschel, Andrea Witteck, Enos Bernasconi, Bruno Ledergerber, Huldrych F. Günthard, Joseph K. Wong, and the Swiss HIV Cohort Study
The antiviral potency of the cytokine IFN-α has been long appreciated but remains poorly understood. A number of studies have suggested that induction of the apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide 3 (APOBEC3) and bone marrow stromal cell antigen 2 (BST-2/tetherin/CD317) retroviral restriction factors underlies the IFN-α–mediated suppression of HIV-1 replication in vitro. We sought to characterize the as-yet-undefined relationship between IFN-α treatment, retroviral restriction factors, and HIV-1 in vivo. APOBEC3G, APOBEC3F, and BST-2 expression levels were measured in HIV/hepatitis C virus (HCV)-coinfected, antiretroviral therapy-naïve individuals before, during, and after pegylated IFN-α/ribavirin (IFN-α/riba) combination therapy. IFN-α/riba therapy decreased HIV-1 viral load by −0.921 (±0.858) log10 copies/mL in HIV/HCV-coinfected patients. APOBEC3G/3F and BST-2 mRNA expression was significantly elevated during IFN-α/riba treatment in patient-derived CD4+ T cells (P < 0.04 and P < 0.008, paired Wilcoxon), and extent of BST-2 induction was correlated with reduction in HIV-1 viral load during treatment (P < 0.05, Pearson's r). APOBEC3 induction during treatment was correlated with degree of viral hypermutation (P < 0.03, Spearman's ρ), and evolution of the HIV-1 accessory protein viral protein U (Vpu) during IFN-α/riba treatment was suggestive of increased BST-2–mediated selection pressure. These data suggest that host restriction factors play a critical role in the antiretroviral capacity of IFN-α in vivo, and warrant investigation into therapeutic strategies that specifically enhance the expression of these intrinsic immune factors in HIV-1–infected individuals.
