來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院(Perelman School of Medicine)的研究人員在2012年3月那期Cancer Research期刊上報(bào)道了一種通用性的基于T細(xì)胞的個(gè)人化癌癥治療方法。它是人們第一次提出的構(gòu)建一種可修改的人工改造T細(xì)胞系統(tǒng)來攻擊特定類型腫瘤,，而且是通過識(shí)別病人腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原進(jìn)行攻擊的,。
賓夕法尼亞大學(xué)卵巢癌研究中心病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)助理教授Daniel J. Powell Jr.博士解釋道，就目前而言,，這種系統(tǒng)正在利用健康供者T細(xì)胞和人類癌癥模式動(dòng)物開展的實(shí)驗(yàn)當(dāng)中進(jìn)行完善,，以便未來能夠?qū)⒃O(shè)計(jì)出個(gè)人化的人工改造T細(xì)胞成功地移植到病人身上從而消滅癌癥。
腫瘤抗原是激起宿主免疫應(yīng)答的潛在靶標(biāo),，因而鑒定出一個(gè)病人腫瘤細(xì)胞表達(dá)哪些抗原將有助于設(shè)計(jì)個(gè)人化的癌癥治療方法,。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的任何突變蛋白能夠作為腫瘤抗原。很多腫瘤細(xì)胞擁有異常表達(dá)的或者僅在胚胎發(fā)育時(shí)正常存在的一些蛋白,。還有其他腫瘤細(xì)胞表達(dá)一些健康細(xì)胞中罕見的或者不存在的表面蛋白,，而且這些蛋白負(fù)責(zé)激活導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制不受控制的分子途徑。但是,，并不是所有病人擁有表達(dá)完全相同抗原的腫瘤細(xì)胞,，甚至有時(shí)候來自同一個(gè)病人的腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)不同的抗原。因?yàn)檫@種復(fù)雜性,，人們有必要適當(dāng)?shù)剡x擇哪種抗原作為癌癥治療的靶標(biāo),。
人工改造的T細(xì)胞表達(dá)一種被稱作嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)的基因改造抗原(engineered antigen)，從而提供一種吸引人的策略來靶向抗原和治療癌癥,。嵌合抗原受體是人工改造受體,，能夠?qū)⒆R(shí)別腫瘤抗原的特異性分子(如抗體)錨定在免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞)上。這就允許病人的T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原和殺死腫瘤細(xì)胞,。
當(dāng)進(jìn)行治療時(shí),，科學(xué)家能夠在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室里利用病人自己的T細(xì)胞，大量生產(chǎn)表達(dá)嵌合抗原受體的腫瘤特異性抗癌T細(xì)胞,，然后將它們灌回病人體內(nèi),。這種方法在所有腫瘤細(xì)胞都表達(dá)相同抗原的病人身上表現(xiàn)出大有希望的治療結(jié)果,。
盡管這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但是當(dāng)前構(gòu)建的嵌合抗原受體存在固定的抗原特異性,，這就意味著它們每次只能靶向一種類型的腫瘤抗原,，因而缺乏這種類型抗原的腫瘤細(xì)胞就能夠逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別而進(jìn)行增殖，因此除非能夠靶向多種腫瘤抗原,，否則它就不會(huì)是一種有效的療法,。為了解決這種問題，研究小組尋求構(gòu)建一種更加通用性的受體框架(receptor framework)以便設(shè)計(jì)出能夠靶向大量已知腫瘤抗原的T細(xì)胞,。
為此,，研究小組開發(fā)出一種新的平臺(tái)，利用該平臺(tái)他們最終能夠設(shè)計(jì)出在T細(xì)胞表面表達(dá)的一種通用性免疫受體(universal immune receptor)并利用它同時(shí)或者循序地靶向各種各樣的腫瘤抗原,。迄今為止,，他們成功設(shè)計(jì)出的T細(xì)胞已經(jīng)能夠靶向幾種類型腫瘤細(xì)胞表面存在的抗原間皮素(mesothelin)；上皮細(xì)胞癌表面存在的抗原epCAM,；卵巢癌細(xì)胞表面存在的α-葉酸,；淋巴瘤表面的CD19。
在這篇研究論文中,，研究人員先讓生物素標(biāo)記分子(biotin-labelling molecule,，比如用生物素標(biāo)記的抗體)附著到腫瘤細(xì)胞，然后利用人工設(shè)計(jì)出的新T細(xì)胞識(shí)別和特異性地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上,。當(dāng)這發(fā)生時(shí),，T細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子和成孔蛋白質(zhì)(pore-forming protein)。這些蛋白質(zhì)促使酶通過這些孔進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并殺死它們,。生物素是一種B族復(fù)合維生素,，是細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的，能夠被親和素結(jié)合,。而為了使得人工改造的T細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤抗原,，T細(xì)胞表達(dá)的這種通用性免疫受體含有親和素。因?yàn)閹缀跞魏畏肿幽軌虮簧锼貥?biāo)記,，所以攜帶這種生物素結(jié)合免疫受體(biotin-binding immune receptor, BBIR)的T細(xì)胞靶向的抗原數(shù)量也幾乎是無限的,。這種生物素結(jié)合受體提供的萬用性使得它能夠同時(shí)或者循序地靶向許多種特異性抗原。
這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)一種通用性T細(xì)胞能夠顯著性地?cái)U(kuò)展常規(guī)的嵌合抗原受體方法,，從而允許研究小組構(gòu)建抗原特異性不受限制的T細(xì)胞,。這就使得T細(xì)胞治療適用于更多病人，而且也有助于改善T細(xì)胞抗癌癥免疫治療的有效性,。
這篇研究論文第一作者Katarzyna Urbanska博士通過尋找不同方法來改善T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用以及如何更好地指導(dǎo)T細(xì)胞和生物素標(biāo)記分子靶向體內(nèi)腫瘤細(xì)胞從而繼續(xù)優(yōu)化這種通用性免疫受體方法,。
Powell和他的同事們就他們自己開發(fā)的這種高度個(gè)人化的癌癥治療平臺(tái)展望一下未來：先對(duì)病人腫瘤細(xì)胞表達(dá)的特異性抗原進(jìn)行分析從而確定它們表達(dá)的抗原，接著對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行人工改造表達(dá)一種通用性免疫受體,，并把改造的T細(xì)胞與能夠附著到病人腫瘤抗原的生物素標(biāo)記分子一起灌回病人體內(nèi)從而實(shí)現(xiàn)個(gè)人化腫瘤攻擊,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3890
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PMID:
A universal strategy for adoptive immunotherapy of cancer through use of a novel T cell antigen receptor
Katarzyna Urbanska, Evripidis Lanitis, Mathilde Poussin, Rachel Lynn, Brian P Gavin, Sander Kelderman, Jason Yu, Nathalie Scholler, and Daniel J. Powell Jr.
Adoptive immunotherapies composed of T cells engineered to express a chimeric antigen receptor (CAR) offer an attractive strategy for treatment of human cancer. However, CARs have a fixed antigen specificity such that only one tumor-associated antigen (TAA) can be targeted, limiting the efficacy that can be achieved due to heterogeneous TAA expression. For this reason, a more generalized and effective application of CAR therapy would benefit from the capability to produce large panels of CARs against many known TAAs. In this study, we demonstrate a novel strategy to extend the recognition specificity potential of a bioengineered lymphocyte population, allowing flexible approaches to redirect T cells against various TAAs. Our strategy employs a biotin-binding immune receptor (BBIR) composed of an extracellular-modified avidin linked to an intracellular T cell signaling domain. BBIR T cells recognized and bound exclusively to cancer cells pre-targeted with specific biotinylated molecules. The versatility afforded by BBIRs permitted sequential or simultaneous targeting of a combination of distinct antigens. Together, our findings demonstrate that a platform of universal T cell specificity can significantly extend conventional CAR approaches, permitting the tailored generation of T cells of unlimited antigen specificity for improving the effectiveness of adoptive T cell immunotherapies for cancer.
