來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院(Perelman School of Medicine)的研究人員在2012年3月那期Cancer Research期刊上報道了一種通用性的基于T細胞的個人化癌癥治療方法,。它是人們第一次提出的構建一種可修改的人工改造T細胞系統(tǒng)來攻擊特定類型腫瘤,，而且是通過識別病人腫瘤細胞表達的抗原進行攻擊的。
賓夕法尼亞大學卵巢癌研究中心病理學和實驗醫(yī)學助理教授Daniel J. Powell Jr.博士解釋道,，就目前而言,，這種系統(tǒng)正在利用健康供者T細胞和人類癌癥模式動物開展的實驗當中進行完善，以便未來能夠將設計出個人化的人工改造T細胞成功地移植到病人身上從而消滅癌癥,。
腫瘤抗原是激起宿主免疫應答的潛在靶標,，因而鑒定出一個病人腫瘤細胞表達哪些抗原將有助于設計個人化的癌癥治療方法。腫瘤細胞表達的任何突變蛋白能夠作為腫瘤抗原,。很多腫瘤細胞擁有異常表達的或者僅在胚胎發(fā)育時正常存在的一些蛋白,。還有其他腫瘤細胞表達一些健康細胞中罕見的或者不存在的表面蛋白，而且這些蛋白負責激活導致細胞復制不受控制的分子途徑。但是,，并不是所有病人擁有表達完全相同抗原的腫瘤細胞,，甚至有時候來自同一個病人的腫瘤細胞能夠表達不同的抗原。因為這種復雜性,，人們有必要適當?shù)剡x擇哪種抗原作為癌癥治療的靶標,。
人工改造的T細胞表達一種被稱作嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)的基因改造抗原(engineered antigen)，從而提供一種吸引人的策略來靶向抗原和治療癌癥,。嵌合抗原受體是人工改造受體,，能夠將識別腫瘤抗原的特異性分子(如抗體)錨定在免疫細胞(如T細胞)上。這就允許病人的T細胞識別腫瘤抗原和殺死腫瘤細胞,。
當進行治療時,，科學家能夠在專業(yè)實驗室里利用病人自己的T細胞，大量生產(chǎn)表達嵌合抗原受體的腫瘤特異性抗癌T細胞,，然后將它們灌回病人體內(nèi),。這種方法在所有腫瘤細胞都表達相同抗原的病人身上表現(xiàn)出大有希望的治療結果。
盡管這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞,，但是當前構建的嵌合抗原受體存在固定的抗原特異性,，這就意味著它們每次只能靶向一種類型的腫瘤抗原，因而缺乏這種類型抗原的腫瘤細胞就能夠逃避免疫細胞的識別而進行增殖,，因此除非能夠靶向多種腫瘤抗原,，否則它就不會是一種有效的療法。為了解決這種問題,，研究小組尋求構建一種更加通用性的受體框架(receptor framework)以便設計出能夠靶向大量已知腫瘤抗原的T細胞,。
為此，研究小組開發(fā)出一種新的平臺,，利用該平臺他們最終能夠設計出在T細胞表面表達的一種通用性免疫受體(universal immune receptor)并利用它同時或者循序地靶向各種各樣的腫瘤抗原,。迄今為止，他們成功設計出的T細胞已經(jīng)能夠靶向幾種類型腫瘤細胞表面存在的抗原間皮素(mesothelin),；上皮細胞癌表面存在的抗原epCAM,；卵巢癌細胞表面存在的α-葉酸；淋巴瘤表面的CD19,。
在這篇研究論文中,，研究人員先讓生物素標記分子(biotin-labelling molecule，比如用生物素標記的抗體)附著到腫瘤細胞,，然后利用人工設計出的新T細胞識別和特異性地結合到腫瘤細胞上,。當這發(fā)生時，T細胞表達產(chǎn)生炎癥反應的細胞因子和成孔蛋白質(pore-forming protein),。這些蛋白質促使酶通過這些孔進入腫瘤細胞并殺死它們。生物素是一種B族復合維生素，是細胞生長所必需的,，能夠被親和素結合,。而為了使得人工改造的T細胞能夠識別腫瘤抗原，T細胞表達的這種通用性免疫受體含有親和素,。因為幾乎任何分子能夠被生物素標記,，所以攜帶這種生物素結合免疫受體(biotin-binding immune receptor, BBIR)的T細胞靶向的抗原數(shù)量也幾乎是無限的。這種生物素結合受體提供的萬用性使得它能夠同時或者循序地靶向許多種特異性抗原,。
這些發(fā)現(xiàn)證實一種通用性T細胞能夠顯著性地擴展常規(guī)的嵌合抗原受體方法,，從而允許研究小組構建抗原特異性不受限制的T細胞。這就使得T細胞治療適用于更多病人,，而且也有助于改善T細胞抗癌癥免疫治療的有效性,。
這篇研究論文第一作者Katarzyna Urbanska博士通過尋找不同方法來改善T細胞和腫瘤細胞之間的相互作用以及如何更好地指導T細胞和生物素標記分子靶向體內(nèi)腫瘤細胞從而繼續(xù)優(yōu)化這種通用性免疫受體方法。
Powell和他的同事們就他們自己開發(fā)的這種高度個人化的癌癥治療平臺展望一下未來：先對病人腫瘤細胞表達的特異性抗原進行分析從而確定它們表達的抗原,，接著對T細胞進行人工改造表達一種通用性免疫受體,，并把改造的T細胞與能夠附著到病人腫瘤抗原的生物素標記分子一起灌回病人體內(nèi)從而實現(xiàn)個人化腫瘤攻擊。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3890
PMC:
PMID:
A universal strategy for adoptive immunotherapy of cancer through use of a novel T cell antigen receptor
Katarzyna Urbanska, Evripidis Lanitis, Mathilde Poussin, Rachel Lynn, Brian P Gavin, Sander Kelderman, Jason Yu, Nathalie Scholler, and Daniel J. Powell Jr.
Adoptive immunotherapies composed of T cells engineered to express a chimeric antigen receptor (CAR) offer an attractive strategy for treatment of human cancer. However, CARs have a fixed antigen specificity such that only one tumor-associated antigen (TAA) can be targeted, limiting the efficacy that can be achieved due to heterogeneous TAA expression. For this reason, a more generalized and effective application of CAR therapy would benefit from the capability to produce large panels of CARs against many known TAAs. In this study, we demonstrate a novel strategy to extend the recognition specificity potential of a bioengineered lymphocyte population, allowing flexible approaches to redirect T cells against various TAAs. Our strategy employs a biotin-binding immune receptor (BBIR) composed of an extracellular-modified avidin linked to an intracellular T cell signaling domain. BBIR T cells recognized and bound exclusively to cancer cells pre-targeted with specific biotinylated molecules. The versatility afforded by BBIRs permitted sequential or simultaneous targeting of a combination of distinct antigens. Together, our findings demonstrate that a platform of universal T cell specificity can significantly extend conventional CAR approaches, permitting the tailored generation of T cells of unlimited antigen specificity for improving the effectiveness of adoptive T cell immunotherapies for cancer.
