2012年9月27日 電 /生物谷BIOON/ --近日，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在研究導(dǎo)致炎癥性疾病如克羅恩病,、多發(fā)性硬化和關(guān)節(jié)炎的Th17細(xì)胞中取得了新進(jìn)展,。論文作者,、約約大學(xué)基因組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)Richard Bonneau副教授說，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)百種新的基因都參與調(diào)控這些細(xì)胞的功能,。這項(xiàng)研究的結(jié)果可以作為一個(gè)知識框架,，幫助我們設(shè)計(jì)新的治療方法以治療各種免疫系統(tǒng)疾病。
這些細(xì)胞被免疫學(xué)家稱為T細(xì)胞,，T細(xì)胞在對抗感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。但T細(xì)胞也可誘發(fā)炎癥和組織損害，在幾種常見的炎癥性疾病進(jìn)程中起一定作用,。T-細(xì)胞也是以免疫細(xì)胞為基礎(chǔ)的開展癌癥治療的關(guān)鍵,。分子免疫學(xué)和病理學(xué)教授Dan Littman博士說：我們一直在努力明白是什么讓炎癥性T淋巴細(xì)胞如此特別。它們既可以保護(hù)我們抵抗微生物,，同時(shí)又有可能引發(fā)自身免疫性疾病,。
研究人員表示很幸運(yùn)能夠形成如此一個(gè)團(tuán)隊(duì)包括了免疫學(xué)、計(jì)算生物學(xué)和基因組學(xué)方面的專家來共同解決這個(gè)難題,。在此之前,，我們只知道影響這些細(xì)胞功能的少數(shù)幾個(gè)基因，現(xiàn)在我們知道了數(shù)百個(gè)新的基因,。我們希望可以針對一些新的分子治療這些疾病,。
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最新一期的Cell雜志上，論文揭示了這些細(xì)胞通過龐大的監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)如何調(diào)節(jié)自身基因組。這項(xiàng)研究側(cè)重于輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）以及它們是如何調(diào)節(jié)數(shù)以千計(jì)的染色體區(qū)域基因產(chǎn)物的合成,。Th17細(xì)胞先前已被證實(shí)與炎癥性疾病有關(guān),，一些其他研究也發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞數(shù)百個(gè)基因在促炎癥性疾病中發(fā)揮一定作用。這項(xiàng)新的研究將這些有關(guān)的基因與細(xì)胞發(fā)育時(shí)間表,，并最終使他們一體的綜合模型類分析基因是如何相互作用,。
為了探索這些細(xì)胞的內(nèi)部工作原理，研究人員利用一種系統(tǒng)生物學(xué)方法重點(diǎn)測量多個(gè)生物分子以捕獲多個(gè)細(xì)胞生物體基因的相互作用,。例如,，在本研究中的一個(gè)數(shù)據(jù)集包含了基因表達(dá)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)或基因染色體相互作用,、基因組的位置等信息,。
研究人員采用了統(tǒng)計(jì)技術(shù)從大量的數(shù)據(jù)中開發(fā)了一個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型，為了驗(yàn)證計(jì)算機(jī)建模的準(zhǔn)確度,，進(jìn)一步進(jìn)行了小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn),。研究人員建立的計(jì)算機(jī)模型確定了幾個(gè)人能影響超過2000個(gè)基因表達(dá)，在調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞中發(fā)揮重要作用的候選基因,。這些基因作為Th17細(xì)胞中基因表達(dá)或抑制的調(diào)節(jié)開關(guān),，是潛在的炎癥治療新靶點(diǎn)。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2012.09.016
PMC:
PMID:
A Validated Regulatory Network for Th17 Cell Specification.
Maria Ciofani, Aviv Madar, Carolina Galan, MacLean Sellars, Kieran Mace, Florencia Pauli, Ashish Agarwal, Wendy Huang, Christopher N. Parkurst, Michael Muratet, Kim M. Newberry, Sarah Meadows, Alex Greenfield, Yi Yang, Preti Jain, Francis K. Kirigin, Carmen Birchmeier, Erwin F. Wagner, Kenneth M. Murphy, Richard M. Myers, Richard Bonneau, Dan R. Littman.
Th17 cells have critical roles in mucosal defense and are major contributors to inflammatory disease. Their differentiation requires the nuclear hormone receptor RORt working with multiple other essential transcription factors (TFs). We have used an iterative systems approach, combining genome-wide TF occupancy, expression profiling of TF mutants, and expression time series to delineate the Th17 global transcriptional regulatory network. We find that cooperatively bound BATF and IRF4 contribute to initial chromatin accessibility and, with STAT3, initiate a transcriptional program that is then globally tuned by the lineage-specifying TF RORt, which plays a focal deterministic role at key loci. Integration of multiple data sets allowed inference of an accurate predictive model that we computationally and experimentally validated, identifying multiple new Th17 regulators, including Fosl2, a key determinant of cellular plasticity. This interconnected network can be used to investigate new therapeutic approaches to manipulate Th17 functions in the setting of inflammatory disease.
