我們都知道,，抗生素類藥物是戰(zhàn)勝細(xì)菌感染疾病的良方,。自從青霉素開創(chuàng)了抗生素藥物的市場后，大量針對(duì)不同致病細(xì)菌的抗生素類藥物問世,。但是,，由于細(xì)菌通常會(huì)發(fā)生變異，對(duì)抗生素類藥物產(chǎn)生耐藥性,，當(dāng)病人再次感染這種細(xì)菌后,，抗生素會(huì)失去藥效，醫(yī)藥界必須尋找新的抗生素,，所以人類與細(xì)菌的戰(zhàn)斗是一場持久戰(zhàn),，即便未來像癌癥、白血病等疾病有了特效藥,，人類對(duì)細(xì)菌感染疾病的戰(zhàn)斗還會(huì)繼續(xù),。
然而，我們在這場持久戰(zhàn)中似乎越來越不利,，35年來,，只有一類新型抗菌藥物問世，那就是輝瑞公司的Zyyox藥物?，F(xiàn)在的醫(yī)學(xué)界比任何時(shí)候更需要新型抗生素,，由于不少病菌對(duì)現(xiàn)有抗菌素都有了耐藥性，在美國每年有成千上萬的人死于肺結(jié)核和葡萄球菌感染,，當(dāng)病人感染了導(dǎo)致肺炎,、腦膜炎和中耳炎的鏈球菌后，大約1／3對(duì)青霉素產(chǎn)生了耐藥性,，而一種新抗生素的出現(xiàn),，往往能使人類免于一場世界性的災(zāi)難。
大型制藥公司紛紛退出抗生素市場
由于新型抗生素類藥物的年銷售額不高,，比如現(xiàn)在普遍看好的藥物Cidecin,，是用來治療奧里斯葡萄球菌感染的心內(nèi)膜炎的，有專家表示，一種藥物只要能治療心內(nèi)膜炎,，它就能治療任何其它的細(xì)菌類感染,。但即使如此具有光環(huán)的Cidecin，其年銷售額最多只有6億美元,，這與大型制藥公司一種新藥年銷售額10億美元以上的目標(biāo)不符,，而抗癌藥物往往能達(dá)到這些大公司的銷售額目標(biāo)，所以這些公司紛紛轉(zhuǎn)向癌癥類藥物市場,。其實(shí)Cidecin是美國立體制藥公司（Cu?bistPharmaceuticals）從禮來公司購買的,，禮來公司還將其藥效持久的抗生素注射劑ori?tavancin賣給了生物技術(shù)公司Intermune。大制藥公司不愿繼續(xù)涉足抗生素類藥物的另一原因是藥物上市的審批障礙?，F(xiàn)在惟一堅(jiān)持研發(fā)新型抗生素的大制藥公司安萬特（Aventis）,，其新型抗生素類藥物Ketek（泰利霉素，F(xiàn)DA正在審批中）的上市審批已經(jīng)被美國食品和藥物管理局（FDA）耽擱兩年了,；輝瑞和百時(shí)美的新型抗生素也連續(xù)遭遇審批失敗,。禮來公司和羅氏制藥甚至將公司研發(fā)的新型抗生素紛紛賣出。FDA在抗生素類藥物審批過程中表現(xiàn)謹(jǐn)慎,，是因?yàn)榭股仡愃幬锿ǔ＞哂懈弊饔?，包括引起心律失調(diào)和肝臟毒性，為了有效殺死細(xì)菌,，抗生素的用量比一般藥物要高出1000多倍,。所以抗生素類藥物的臨床試驗(yàn)往往需要24000人的參與，這個(gè)安全性試驗(yàn)無疑規(guī)模太大,，而且即使如此,，病人的心臟和肝臟的安全性還是不能完全保證。
今年2月,，F(xiàn)DA規(guī)定,，所有的抗生素類藥物必須在說明書上寫明"過量服用會(huì)有危險(xiǎn)"的警告語，F(xiàn)DA在解釋這種規(guī)定的理由時(shí)表示,，如果致病細(xì)菌對(duì)現(xiàn)在的抗生素產(chǎn)生耐藥性,，人類就會(huì)出現(xiàn)青霉素發(fā)現(xiàn)前那樣細(xì)菌感染后的大量死亡。 由于以上的種種現(xiàn)狀,，大型制藥公司不愿在抗生素方面加大投入,，但是，由于許多細(xì)菌已經(jīng)對(duì)目前常用的抗生素產(chǎn)生了耐藥性,，為了不使情況更糟,，必須有新型抗生素產(chǎn)品來替代，許多規(guī)模較小的生物技術(shù)公司進(jìn)入這一領(lǐng)域,，填補(bǔ)了這項(xiàng)空白,。
Vicuron：抗生素"小王國"
目前已經(jīng)進(jìn)入后期臨床和接受FDA審批的幾種抗生素中,，除了兩種是由實(shí)力雄厚的禮來公司發(fā)明外，其余均由一家小型公司Vicuron制藥公司開發(fā),，抗生素研究的許多引人關(guān)注的領(lǐng)域,，似乎都有這家小公司的足跡。
Vicuron是由美國的生物技術(shù)公司Ver?sicor和意大利的BiosearchItalia公司去年合并而成,。Versicor已經(jīng)擁有許多處于初期階段的抗生素研究項(xiàng)目,，還有一種治療那些免疫功能受損的病人內(nèi)臟感染的抗菌藥anidulafungin正在接受FDA的評(píng)估。Anidulafungin將對(duì)幾種已經(jīng)銷售的抗菌藥物展開有力競爭,，并有望明年上市后，為公司帶來1600萬美元的年銷售額,，該藥的最高銷售額有望突破1.84億美元,。
BiosearchItalia是幾大抗生素研究中心之一，它已經(jīng)購買了一種抗生素dalba?vancin,。據(jù)病理學(xué)專家表示,，這種藥與禮來公司暢銷若干年的藥物萬古霉素有些類似，都是在其它抗生素失效后,，醫(yī)生們最后用來救命的選擇,。但是對(duì)于某些萬古霉素?zé)o力回天的感染病例，dalbavancin卻能起作用,。而且dalbavancin在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間更長,，這雖然會(huì)帶來嚴(yán)重的副作用，但是注射時(shí)間卻可以間隔更長,，病人只需要每周注射一次,，從而可以大大減輕病人的痛苦。 Vicuron還有一種抗生素ramoplanin是從基因組療法公司（GenomeTherapeutics）購買的,，這種抗生素是治療腸道細(xì)菌潛在感染的,，但這只是一個(gè)小項(xiàng)目，其年銷售額不會(huì)太高,。
令人感動(dòng)的是,，由于細(xì)菌耐藥性在快速蔓延，Vicuron積極開發(fā)那些能產(chǎn)生急需的新型抗生素的新技術(shù),，它正在同諾華制藥一起從事兩個(gè)多肽降解酶抑制劑的研究項(xiàng)目,，這些抑制劑可以利用全新的靶標(biāo)，研制一系列全新的細(xì)菌殺手,。這類研究的惟一競爭對(duì)手來自小公司GeneSoft的Zyyox新生代,，目前還處于初期臨床階段。多數(shù)公司正在致力于新型抗生素的前沿研究,，只有少數(shù)公司在推動(dòng)老版抗生素的上市,，而Vicuron兩者兼顧,。它還在與許多小生物技術(shù)公司一起從大型制藥公司購買研究項(xiàng)目，這可能是一種雙贏的合作,。
新一代抗生素藥物的研發(fā)
1977年,，科學(xué)家首次正式發(fā)表文章證明，肺炎鏈球菌對(duì)幾類抗生素具有耐藥性,。26年來,，肺炎鏈球菌幾乎對(duì)所有的藥物都產(chǎn)生了抗藥性，目前治療這類病菌的首選藥物是葛蘭素史克開發(fā)的抗生素阿莫西林,，但是隨著細(xì)菌對(duì)其也逐漸產(chǎn)生耐藥性,，其標(biāo)準(zhǔn)劑量已增加了4倍。
為輝瑞公司帶來年銷售額15億美元的抗生素希素美（Zithromax）,，是抗肺炎鏈球菌的毒性小,、使用更方便的藥物，但是研究表明,，已經(jīng)有31%的肺炎鏈球菌對(duì)希素美具有耐藥性,。令人高興的是，頂點(diǎn)制藥公司（VertexPharmaceuticals）正在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)新一代抗菌藥,，也就是說,，再過10年左右，新型抗生素將會(huì)上市,。
 保爾?克瑞夫遜是頂點(diǎn)公司的研究負(fù)責(zé)人,，他正在領(lǐng)導(dǎo)公司的化學(xué)家們從事新型抗生素的篩選，他說,，公司4年前決定從事抗生素藥物研究的理由是,，耐藥性細(xì)菌越來越多，而且這個(gè)領(lǐng)域的競爭不激烈,。僅用了不到一年的時(shí)間,，他就找到了很有前景的研究方向：由于旋轉(zhuǎn)酶是細(xì)菌DNA復(fù)制所必須的酶，他決定尋找那些能夠破壞旋轉(zhuǎn)酶的分子,。
目前最暢銷的一類抗生素氟喹酮類藥物如強(qiáng)生公司的左氟沙星和拜耳公司的西普羅,，就是通過破壞細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶作用的。DNA旋轉(zhuǎn)酶可以比作手電筒,，一方面為細(xì)菌的DNA復(fù)制提供幫助,，另一方面又要消耗細(xì)胞內(nèi)的能量。左氟沙星,、西普羅和其它類似物的作用機(jī)理是破壞電燈泡,，而克瑞夫遜卻是另一種思路：何不"拿出電池"，切斷能源供應(yīng),？ 所以他們公司尋找的抗生素分子作用機(jī)理是切斷旋轉(zhuǎn)酶的能量供應(yīng),。
克瑞夫遜還非常幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn),，另一種與旋轉(zhuǎn)酶類似的分子和旋轉(zhuǎn)酶可以被同一種物質(zhì)抑制，這使得其公司的候選藥物對(duì)細(xì)菌具有更大的殺傷力,，而且這個(gè)意外發(fā)現(xiàn)還表明,，候選藥物能同時(shí)有效破壞兩種不同的分子，從而使細(xì)菌耐藥的可能性大大減少,。
安萬特公司開發(fā)的新藥Ketek（FDA正在對(duì)其進(jìn)行審批）,，能夠通過破壞一種酶的兩個(gè)位點(diǎn)來減少耐藥性。Ketek是對(duì)當(dāng)前使用廣泛的大環(huán)內(nèi)酯物類抗生素的修飾,，輝瑞公司的希素美和雅培實(shí)驗(yàn)室的克拉霉素都是大環(huán)內(nèi)酯物類藥物,，大約有1／3的肺炎細(xì)菌已經(jīng)對(duì)所有的大環(huán)內(nèi)酯物產(chǎn)生耐藥性，據(jù)專家表示,，細(xì)菌逃避大環(huán)內(nèi)酯物的方式有兩種：一種是通過單一性基因變異,，使大環(huán)內(nèi)酯物連接的蛋白質(zhì)發(fā)生改變；另一種是細(xì)菌將藥物吸收,，但在藥物發(fā)生作用前又將其通過分子泵排出,。而Ketek能夠與細(xì)菌內(nèi)的另一處位點(diǎn)作用,，這樣細(xì)菌發(fā)生單一性變異時(shí)不再產(chǎn)生耐藥性,，同時(shí)對(duì)細(xì)菌來說，Ketek分子太大,，不能穿過細(xì)菌的分子泵孔,。
但是Ketek雖然是一種很有意義的修飾，但它并不是一種革命性的一流治療藥物,，它不是一種新的化合物,，而只是對(duì)已有的大環(huán)內(nèi)酯物進(jìn)行了一些化學(xué)修飾。正如克瑞夫遜所說,，"Ketek擴(kuò)展相同位點(diǎn)的接觸區(qū)域,，而我們的藥物分子作用于完全不同的另一種酶。"
克瑞夫遜的研究成果能同時(shí)破壞細(xì)菌復(fù)制所需的兩種完全不同的分子,，這好比一次服用兩種藥物,。實(shí)驗(yàn)室研究表明，細(xì)菌很難找到對(duì)抗藥物的方式,，現(xiàn)在克瑞夫遜已經(jīng)開始對(duì)這些候選藥物進(jìn)行動(dòng)物和臨床試驗(yàn),。