我們都知道，抗生素類藥物是戰(zhàn)勝細菌感染疾病的良方,。自從青霉素開創(chuàng)了抗生素藥物的市場后,，大量針對不同致病細菌的抗生素類藥物問世。但是,，由于細菌通常會發(fā)生變異,，對抗生素類藥物產(chǎn)生耐藥性，當(dāng)病人再次感染這種細菌后,，抗生素會失去藥效,，醫(yī)藥界必須尋找新的抗生素，所以人類與細菌的戰(zhàn)斗是一場持久戰(zhàn),，即便未來像癌癥,、白血病等疾病有了特效藥，人類對細菌感染疾病的戰(zhàn)斗還會繼續(xù),。
然而,，我們在這場持久戰(zhàn)中似乎越來越不利，35年來,，只有一類新型抗菌藥物問世,，那就是輝瑞公司的Zyyox藥物。現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)界比任何時候更需要新型抗生素,，由于不少病菌對現(xiàn)有抗菌素都有了耐藥性,，在美國每年有成千上萬的人死于肺結(jié)核和葡萄球菌感染，當(dāng)病人感染了導(dǎo)致肺炎,、腦膜炎和中耳炎的鏈球菌后,，大約1／3對青霉素產(chǎn)生了耐藥性，而一種新抗生素的出現(xiàn),，往往能使人類免于一場世界性的災(zāi)難,。
大型制藥公司紛紛退出抗生素市場
由于新型抗生素類藥物的年銷售額不高，比如現(xiàn)在普遍看好的藥物Cidecin,，是用來治療奧里斯葡萄球菌感染的心內(nèi)膜炎的,，有專家表示，一種藥物只要能治療心內(nèi)膜炎,，它就能治療任何其它的細菌類感染,。但即使如此具有光環(huán)的Cidecin，其年銷售額最多只有6億美元,，這與大型制藥公司一種新藥年銷售額10億美元以上的目標(biāo)不符,，而抗癌藥物往往能達到這些大公司的銷售額目標(biāo)，所以這些公司紛紛轉(zhuǎn)向癌癥類藥物市場,。其實Cidecin是美國立體制藥公司（Cu?bistPharmaceuticals）從禮來公司購買的,，禮來公司還將其藥效持久的抗生素注射劑ori?tavancin賣給了生物技術(shù)公司Intermune。大制藥公司不愿繼續(xù)涉足抗生素類藥物的另一原因是藥物上市的審批障礙?，F(xiàn)在惟一堅持研發(fā)新型抗生素的大制藥公司安萬特（Aventis）,，其新型抗生素類藥物Ketek（泰利霉素，F(xiàn)DA正在審批中）的上市審批已經(jīng)被美國食品和藥物管理局（FDA）耽擱兩年了,；輝瑞和百時美的新型抗生素也連續(xù)遭遇審批失敗,。禮來公司和羅氏制藥甚至將公司研發(fā)的新型抗生素紛紛賣出。FDA在抗生素類藥物審批過程中表現(xiàn)謹慎,，是因為抗生素類藥物通常具有副作用,，包括引起心律失調(diào)和肝臟毒性，為了有效殺死細菌,，抗生素的用量比一般藥物要高出1000多倍,。所以抗生素類藥物的臨床試驗往往需要24000人的參與,，這個安全性試驗無疑規(guī)模太大，而且即使如此,，病人的心臟和肝臟的安全性還是不能完全保證,。
今年2月，F(xiàn)DA規(guī)定,，所有的抗生素類藥物必須在說明書上寫明"過量服用會有危險"的警告語,，F(xiàn)DA在解釋這種規(guī)定的理由時表示，如果致病細菌對現(xiàn)在的抗生素產(chǎn)生耐藥性,，人類就會出現(xiàn)青霉素發(fā)現(xiàn)前那樣細菌感染后的大量死亡,。 由于以上的種種現(xiàn)狀，大型制藥公司不愿在抗生素方面加大投入,，但是,，由于許多細菌已經(jīng)對目前常用的抗生素產(chǎn)生了耐藥性，為了不使情況更糟,，必須有新型抗生素產(chǎn)品來替代,，許多規(guī)模較小的生物技術(shù)公司進入這一領(lǐng)域，填補了這項空白,。
Vicuron：抗生素"小王國"
目前已經(jīng)進入后期臨床和接受FDA審批的幾種抗生素中,，除了兩種是由實力雄厚的禮來公司發(fā)明外，其余均由一家小型公司Vicuron制藥公司開發(fā),，抗生素研究的許多引人關(guān)注的領(lǐng)域,，似乎都有這家小公司的足跡。
Vicuron是由美國的生物技術(shù)公司Ver?sicor和意大利的BiosearchItalia公司去年合并而成,。Versicor已經(jīng)擁有許多處于初期階段的抗生素研究項目,，還有一種治療那些免疫功能受損的病人內(nèi)臟感染的抗菌藥anidulafungin正在接受FDA的評估。Anidulafungin將對幾種已經(jīng)銷售的抗菌藥物展開有力競爭,，并有望明年上市后,，為公司帶來1600萬美元的年銷售額，該藥的最高銷售額有望突破1.84億美元,。
BiosearchItalia是幾大抗生素研究中心之一,，它已經(jīng)購買了一種抗生素dalba?vancin。據(jù)病理學(xué)專家表示,，這種藥與禮來公司暢銷若干年的藥物萬古霉素有些類似,，都是在其它抗生素失效后，醫(yī)生們最后用來救命的選擇,。但是對于某些萬古霉素?zé)o力回天的感染病例,，dalbavancin卻能起作用。而且dalbavancin在體內(nèi)的持續(xù)時間更長，這雖然會帶來嚴(yán)重的副作用,，但是注射時間卻可以間隔更長,，病人只需要每周注射一次，從而可以大大減輕病人的痛苦,。 Vicuron還有一種抗生素ramoplanin是從基因組療法公司（GenomeTherapeutics）購買的,，這種抗生素是治療腸道細菌潛在感染的，但這只是一個小項目,，其年銷售額不會太高。
令人感動的是,，由于細菌耐藥性在快速蔓延,，Vicuron積極開發(fā)那些能產(chǎn)生急需的新型抗生素的新技術(shù)，它正在同諾華制藥一起從事兩個多肽降解酶抑制劑的研究項目,，這些抑制劑可以利用全新的靶標(biāo),，研制一系列全新的細菌殺手。這類研究的惟一競爭對手來自小公司GeneSoft的Zyyox新生代,，目前還處于初期臨床階段,。多數(shù)公司正在致力于新型抗生素的前沿研究，只有少數(shù)公司在推動老版抗生素的上市,，而Vicuron兩者兼顧,。它還在與許多小生物技術(shù)公司一起從大型制藥公司購買研究項目，這可能是一種雙贏的合作,。
新一代抗生素藥物的研發(fā)
1977年,，科學(xué)家首次正式發(fā)表文章證明，肺炎鏈球菌對幾類抗生素具有耐藥性,。26年來,，肺炎鏈球菌幾乎對所有的藥物都產(chǎn)生了抗藥性，目前治療這類病菌的首選藥物是葛蘭素史克開發(fā)的抗生素阿莫西林,，但是隨著細菌對其也逐漸產(chǎn)生耐藥性,，其標(biāo)準(zhǔn)劑量已增加了4倍。
為輝瑞公司帶來年銷售額15億美元的抗生素希素美（Zithromax）,，是抗肺炎鏈球菌的毒性小,、使用更方便的藥物，但是研究表明,，已經(jīng)有31%的肺炎鏈球菌對希素美具有耐藥性,。令人高興的是，頂點制藥公司（VertexPharmaceuticals）正在實驗室開發(fā)新一代抗菌藥,，也就是說,，再過10年左右，新型抗生素將會上市。
 保爾?克瑞夫遜是頂點公司的研究負責(zé)人,，他正在領(lǐng)導(dǎo)公司的化學(xué)家們從事新型抗生素的篩選,，他說，公司4年前決定從事抗生素藥物研究的理由是,，耐藥性細菌越來越多,，而且這個領(lǐng)域的競爭不激烈。僅用了不到一年的時間,，他就找到了很有前景的研究方向：由于旋轉(zhuǎn)酶是細菌DNA復(fù)制所必須的酶,，他決定尋找那些能夠破壞旋轉(zhuǎn)酶的分子。
目前最暢銷的一類抗生素氟喹酮類藥物如強生公司的左氟沙星和拜耳公司的西普羅,，就是通過破壞細菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶作用的,。DNA旋轉(zhuǎn)酶可以比作手電筒，一方面為細菌的DNA復(fù)制提供幫助,，另一方面又要消耗細胞內(nèi)的能量,。左氟沙星、西普羅和其它類似物的作用機理是破壞電燈泡,，而克瑞夫遜卻是另一種思路：何不"拿出電池",，切斷能源供應(yīng)？ 所以他們公司尋找的抗生素分子作用機理是切斷旋轉(zhuǎn)酶的能量供應(yīng),。
克瑞夫遜還非常幸運地發(fā)現(xiàn),，另一種與旋轉(zhuǎn)酶類似的分子和旋轉(zhuǎn)酶可以被同一種物質(zhì)抑制，這使得其公司的候選藥物對細菌具有更大的殺傷力,，而且這個意外發(fā)現(xiàn)還表明,，候選藥物能同時有效破壞兩種不同的分子，從而使細菌耐藥的可能性大大減少,。
安萬特公司開發(fā)的新藥Ketek（FDA正在對其進行審批）,，能夠通過破壞一種酶的兩個位點來減少耐藥性。Ketek是對當(dāng)前使用廣泛的大環(huán)內(nèi)酯物類抗生素的修飾,，輝瑞公司的希素美和雅培實驗室的克拉霉素都是大環(huán)內(nèi)酯物類藥物,，大約有1／3的肺炎細菌已經(jīng)對所有的大環(huán)內(nèi)酯物產(chǎn)生耐藥性，據(jù)專家表示,，細菌逃避大環(huán)內(nèi)酯物的方式有兩種：一種是通過單一性基因變異,，使大環(huán)內(nèi)酯物連接的蛋白質(zhì)發(fā)生改變；另一種是細菌將藥物吸收,，但在藥物發(fā)生作用前又將其通過分子泵排出,。而Ketek能夠與細菌內(nèi)的另一處位點作用，這樣細菌發(fā)生單一性變異時不再產(chǎn)生耐藥性,，同時對細菌來說,，Ketek分子太大，不能穿過細菌的分子泵孔。
但是Ketek雖然是一種很有意義的修飾,，但它并不是一種革命性的一流治療藥物,，它不是一種新的化合物，而只是對已有的大環(huán)內(nèi)酯物進行了一些化學(xué)修飾,。正如克瑞夫遜所說,，"Ketek擴展相同位點的接觸區(qū)域，而我們的藥物分子作用于完全不同的另一種酶,。"
克瑞夫遜的研究成果能同時破壞細菌復(fù)制所需的兩種完全不同的分子,，這好比一次服用兩種藥物。實驗室研究表明,，細菌很難找到對抗藥物的方式,，現(xiàn)在克瑞夫遜已經(jīng)開始對這些候選藥物進行動物和臨床試驗。