生物工程學(xué)報(bào) Chin J Biotech 2008, March 25; 24(3): 349-354
journals.im.ac.cn Chinese Journal of Biotechnology ISSN 1000-3061
[email protected] . 2008 Institute of Microbiology, CAS & CSM, All rights reserved
Received: June 12, 2007; Accepted: July 3, 2007
Corresponding author: Zhongyi Yang. Tel: +86-576-88827837; Fax: +86-576-88828299; E-mail: [email protected]
楊仲毅, 甘春暉
浙江海正藥業(yè)股份有限公司, 臺(tái)州 318000
摘 要: 辛伐他汀是洛伐他汀的半合成衍生物, 傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝是以洛伐他汀為原料, 經(jīng)化學(xué)合成得到辛伐他汀。洛伐他汀的直接甲基化方法已成為目前生產(chǎn)上使用最多的工藝路線,?；瘜W(xué)合成工藝的不足之處乃在于化學(xué)法合成過(guò)程中, 反應(yīng)條件苛刻, 副反應(yīng)多, 產(chǎn)品分離純化難度大以及來(lái)自環(huán)保和勞動(dòng)保護(hù)的壓力。近年來(lái), 隨著洛伐他汀生物合成途徑研究的深入, 人們已經(jīng)將更多的注意力轉(zhuǎn)向辛伐他汀的生物合成,。就辛伐他汀側(cè)鏈的化學(xué)水解路線和洛伐他汀的生物合成途徑的國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果進(jìn)行了分析比較, 進(jìn)一步闡述了辛伐他汀生產(chǎn)中可實(shí)現(xiàn)生物催化的反應(yīng)步驟以及用于辛伐他汀直接發(fā)酵生產(chǎn)的基因工程菌構(gòu)建。
關(guān)鍵詞: 辛伐他汀, 生物合成
Biosynthesis of Simvastatin – a mini-review
Zhongyi Yang, and Chunhui Gan
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd, Taizhou 318000, China
Abstract: Simvastatin, a semisynthetic derivertive of lovastatin, is an important drug for the treatment of hypercholesteromia, and is traditionally prepared by direct alkylation of lovastatin. Chemical reaction conditons are very rigid, and the final product is difficult to purify, also the pressure of labor protection and environment protection is very high. Recently, with the devolpement in the research of lovastatin biosynthesis, more and more attention has been paid to simvastatin biosynthesis. This paper compared the chemical and biological routes in simvastatin production. Simvastatin could be produced by direct fermentation with combinational biosynthesis method, and could also be synthesized from monacolin J with acyltransferase LovD.
Keywords: simvastatin, biosynthesis
辛伐他汀(simvastatin)是Merck 公司研制的降血脂藥, 商品名Zocor, 其藥理作用是作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑抑制肝臟細(xì)胞內(nèi)羥甲戊二酰輔酶A 還原酶(HMG-CoA reductase)活力, 限制HMG-CoA 向甲基二羥戊酸的轉(zhuǎn)化, 從而減少內(nèi)源總膽固醇的生物合成總量[1],。與相同劑量的洛伐他汀(lovastatin),、普伐他汀(pravastatin) 和氟伐他汀(fluvastatin) 等其他HMG-CoA 還原酶抑制劑相比, 辛伐他汀可以更有效地降低血清中的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-cholesterol)[1]。本品自1992 年在美國(guó)上市后,多年來(lái)一直處于暢銷(xiāo)藥行列的前三名[2], 隨著2006年專(zhuān)利到期, Merck 公司2006 年辛伐他汀的銷(xiāo)售額比2005 年下降了36%, 為28 億美元[3], 辛伐他汀的工藝技術(shù)研究和生產(chǎn)成本已成為產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)的重要因素,。從辛伐他汀和洛伐他汀的分子結(jié)構(gòu)看, 兩者僅相差一個(gè)甲基, 傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝是以洛伐他汀為原料經(jīng)全化學(xué)合成得到辛伐他汀[4,5],。隨著分子生物學(xué)和代謝工程研究的深入, 辛伐他汀的生物合成逐漸得到學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界的重視。本文就生物合成辛伐他汀的研究進(jìn)展及其與化學(xué)合成法的比較, 綜述如下,。
全文下載：辛伐他汀的生物合成
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