到目前為止，治療感染性疾病的藥物都是針對于病原本身設(shè)計的,。然而最近發(fā)表于PNAS上的一項研究"Critical role for phosphoinositide 3-kinase gamma in parasite invasion and disease progression of cutaneous leishmaniasis"揭示,，這些藥物也可以從阻止病原體進入細胞內(nèi)的角度來設(shè)計,，與以前針對病原本身的角度相反。
研究者聲稱,，這項新的方法對于若干細菌和寄生蟲尤其重要,，這些細菌和寄生蟲對針對它們的藥物很容易耐藥。
該團隊利用試驗藥阻止培養(yǎng)細胞和小鼠的一種酶,。這種藥物阻斷一種特異性的寄生物,，而這些是寄生蟲侵入白細胞而造成感染所必須的。而且這種新方法也適用于需要侵入到宿主細胞才能得以生存并造成破壞的病原體,。
研究者針對利什曼原蟲做了藥物試驗,。這些寄生蟲通過白蛉(沙蠅)叮咬傳播，感染宿主后會侵占宿主白細胞從而導致皮膚感染-皮膚利什曼病,，這是一種具有特征性的不同大小皮膚潰瘍的皮膚病,。
這種皮膚感染病在全球熱帶和亞熱帶地區(qū)很流行。全世界每年大約有150萬人被這種寄生蟲感染而致病,。
俄亥俄州大學的病理學教授Abhay Satoskar和這項研究的資深專家解釋道：“這項研究表明人們正在思考一種新的治療感染性疾病的方法,。該項研究也是檢驗這種新觀念是否可行的一個證據(jù)。我們尚未宣布我們已經(jīng)有一種新的治療藥物,。如果我們知道這項策略是可行的,，那么我們就可以研發(fā)出針對宿主體內(nèi)不同病原體的藥物,，這些對于病原體的侵入和生存都是非常重要的。”
目前,，治療皮膚病的藥物必須每天注射,，連續(xù)用藥三周，這可能對靜脈造成一定的損害,。此外藥物也會導致一些副作用,。這些問題合起來就導致病人依從性很低，從而也就很容易導致寄生蟲對所使用藥物的耐藥,。
針對宿主體內(nèi)感染過程中特異因素的藥物已經(jīng)開始被研究者研發(fā),，希望能對病原體起到一定作用，從而減低病原體對治療藥物發(fā)展為耐藥的能力,。
一種被稱作AS-605240的試驗藥針對P13K γ酶起作用,，其中P13K γ酶在白細胞發(fā)現(xiàn)入侵和宿主開始免疫反應時被激活。
P13K調(diào)節(jié)細胞運動并且修飾細胞膜從而使得病原體能進入細胞壁,。AS-605240就是專門為阻斷P13K的活化而設(shè)計,。
研究小組實施了一系列的培養(yǎng)動物細胞實驗，研究表明,，在墨西哥利什曼原蟲導致的感染中,，P13K控制免疫反應過程中白細胞的活化，而AS-605240顯著降低寄生蟲體進入白細胞胞壁的能力,。
此外,，研究者發(fā)現(xiàn)AS-605240也大大減少吞噬細胞(白細胞的一種)的數(shù)量，這也就意味著寄生蟲體將大大減少它們發(fā)現(xiàn)可侵入細胞的機會,。
這些實驗后來又在小鼠身上實施,。研究小組利用感染了利什曼原蟲的小鼠比較了目前標準的藥物治療和加有AS-605240的葡萄糖酸銻鈉治療的不同效果。
研究小組發(fā)現(xiàn),，治療兩周后,，標準治療組和試驗藥物組都產(chǎn)生了類似的效果，兩組都減少了皮損病灶內(nèi)的寄生蟲數(shù)量,，相比較未治療組而言,。接受兩組方法治療的小鼠效果強于只接受一種治療的效果。
Satoskar計劃調(diào)整治療方法的同時也增加以宿主為基礎(chǔ)的治療途徑,，從而更好地阻止寄生蟲所導致的感染,。正是因為這項研究，也表明這種不但治療而且阻止的策略是可能的,。
Satoskar解釋道：“對于這類的疾病沒有阻止的辦法,。如果我們有一種藥物可以減少寄生蟲體進入皮膚造成感染后感染病灶的吞噬細胞數(shù)量，那可能會減少嚴重感染的出現(xiàn)，因為機體自身有一定的自我保護能力,。
一些人感染利什曼原蟲后可以自愈,，但是這個過程所耗費的時間卻是無法預知的。所以感染還是需要標準的治療,。”（生物谷Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1110339109
PMC:
PMID:
Critical role for phosphoinositide 3-kinase gamma in parasite invasion and disease progression of cutaneous leishmaniasis
Hannah E. Cummingsa,b,1,2, Joseph Barbia,c,1, Patrick Revillea,b,1, Steve Oghumua,b, Nicholas Zorkoa, Anasuya Sarkard, Tracy L. Keisera, Bao Lue, Thomas Rücklef, Sanjay Varikutia,b, Claudio Lezama-Davilaa,b, Mark D. Wewersd, Caroline Whitacreg, Danuta Radziochh, Christian Rommeli, Stéphanie Seveaua, and Abhay R. Satoskara,b,3
Obligate intracellular pathogens such as Leishmania specifically target host phagocytes for survival and replication. Phosphoinositide 3-kinase γ (PI3Kγ), a member of the class I PI3Ks that is highly expressed by leukocytes, controls cell migration by initiating actin polymerization and cytoskeletal reorganization, which are processes also critical for phagocytosis. In this study, we demonstrate that class IB PI3K, PI3Kγ, plays a critical role in pathogenesis of chronic cutaneous leishmaniasis caused by L. mexicana. Using the isoform-selective PI3Kγ inhibitor, AS-605240 and PI3Kγ gene-deficient mice, we show that selective blockade or deficiency of PI3Kγ significantly enhances resistance against L. mexicana that is associated with a significant suppression of parasite entry into phagocytes and reduction in recruitment of host phagocytes as well as regulatory T cells to the site of infection. Furthermore, we demonstrate that AS-605240 is as effective as the standard antileishmanial drug sodium stibogluconate in treatment of cutaneous leishmaniasis caused by L. mexicana. These findings reveal a unique role for PI3Kγ in Leishmania invasion and establishment of chronic infection, and demonstrate that therapeutic targeting of host pathways involved in establishment of infection may be a viable strategy for treating infections caused by obligate intracellular pathogens such as Leishmania.
