近日,，國(guó)際著名雜志PNAS在線刊登了南開大學(xué)饒子和院士研究組的研究成果“Crimean-Congo hemorrhagic fever virus nucleoprotein reveals an endonuclease activity in the Bunyaviruses，”，文章中,，研究人員通過X射線衍射的方法解析了克里米亞-剛果出血熱病毒（CCHFV）核蛋白的三維結(jié)構(gòu)，并首次發(fā)現(xiàn)其頭部結(jié)構(gòu)域具有特異性識(shí)別脫氧核糖核酸（DNA）的核酸內(nèi)切酶活性。
克里米亞-剛果出血熱（Crimean-Congo hemorrhagic fever， CCHF）,，在我國(guó)又稱“新疆出血熱”，是一類以蜱蟲為主要傳播媒介的惡性傳染性疾病,，能夠引起人高熱和內(nèi)臟出血等癥狀,。其致病病原體為克里米亞-剛果出血熱病毒（CCHFV），分類學(xué)上屬于負(fù)鏈RNA病毒布尼亞病毒科（Bunyaviridae）內(nèi)羅病毒屬（Nairovirus）,。由于CCHF具有迅速傳播,、高致死率、暫無有效治療性藥物等特點(diǎn),，長(zhǎng)期以來在亞,、非、歐洲等廣大地區(qū)都會(huì)出現(xiàn)大規(guī)模肆虐的疫情,，對(duì)人類的生存健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅,。由于這些特點(diǎn)，CCHFV也被認(rèn)為是很可能被恐怖分子改造為生物武器的一類病原體,，并被列入最高生物安全等級(jí)-第四級(jí)（BSL-4）的防護(hù)級(jí)別而受到嚴(yán)格管控,。
常年以來，克里米亞-剛果出血熱病毒的基礎(chǔ)研究較為有限,，因此一直是國(guó)際醫(yī)學(xué)界及生物學(xué)界的神秘未知領(lǐng)域之一。研究人員解析了該病毒的關(guān)鍵蛋白-核蛋白的三維結(jié)構(gòu),，發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出全新的折疊模式,，由頭部及桿部?jī)蓚€(gè)結(jié)構(gòu)域共同組成了一個(gè)形似“網(wǎng)球拍”的結(jié)構(gòu),；更為有趣的是，后續(xù)生化功能的研究表明該蛋白不同于普通病毒核蛋白單一的核酸保護(hù)功能,，它的頭部結(jié)構(gòu)域還具有特異性識(shí)別脫氧核糖核酸（DNA）的核酸內(nèi)切酶活性,。
這一研究工作不僅首次報(bào)道了克里米亞-剛果出血熱核蛋白的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，闡明了其功能的獨(dú)特性,，而且拓展了對(duì)病毒核蛋白功能的認(rèn)識(shí),，對(duì)于進(jìn)一步深入研究病毒核蛋白的功能異同、結(jié)構(gòu)生物學(xué)導(dǎo)向的病毒重新分類,，以及針對(duì)該病毒引起的重大傳染性疾病的防控都具有重要的意義,。
美國(guó)科學(xué)院院刊在SCI綜合科學(xué)類排名第三位，是與《自然》,、《科學(xué)》齊名,，被引用次數(shù)最多的綜合學(xué)科文獻(xiàn)之一，其收錄的文章涵蓋生物,、物理和社會(huì)科學(xué)等領(lǐng)域,，包括高水平的前沿研究報(bào)告、研究論文,、學(xué)術(shù)評(píng)論,、前瞻性展望等多種類型。
郭宇與王文明是該篇論文的主要完成者及共同第一作者,，作為饒子和院士在南開大學(xué)培養(yǎng)的博士研究生,，他們于2010年初加入天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院進(jìn)行更深入的學(xué)習(xí)研究工作，并逐漸參與到了傳統(tǒng)生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室以外的新藥發(fā)現(xiàn),、評(píng)價(jià)及開發(fā)階段,。得益于“院校聯(lián)盟、協(xié)同創(chuàng)新”的合作模式,，南開大學(xué)與天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院聯(lián)合培養(yǎng)了一批優(yōu)秀的生物制藥人才,，取得了豐碩的科研與產(chǎn)業(yè)化成果。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1200808109
PMC:
PMID:
Crimean–Congo hemorrhagic fever virus nucleoprotein reveals endonuclease activity in bunyaviruses
Yu Guoa,b,c,1, Wenming Wangb,c,1, Wei Jib,c, Maping Dengd, Yuna Sune, Honggang Zhoub,c, Cheng Yangb,c, Fei Dengd, Hualin Wangd, Zhihong Hud,2, Zhiyong Loua,2, and Zihe Raoa,b,c,e,2
Crimean–Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV), a virus with high mortality in humans, is a member of the genus Nairovirus in the family Bunyaviridae, and is a causative agent of severe hemorrhagic fever (HF). It is classified as a biosafety level 4 pathogen and a potential bioterrorism agent due to its aerosol infectivity and its ability to cause HF outbreaks with high case fatality (∼30%). However, little is known about the structural features and function of nucleoproteins (NPs) in the Bunyaviridae, especially in CCHFV. Here we report a 2.3-Å resolution crystal structure of the CCHFV nucleoprotein. The protein has a racket-shaped overall structure with distinct “head” and “stalk” domains and differs significantly with NPs reported so far from other negative-sense single-stranded RNA viruses. Furthermore, CCHFV NP shows a distinct metal-dependent DNA-specific endonuclease activity. Single residue mutations in the predicted active site resulted in a significant reduction in the observed endonuclease activity. Our results present a new folding mechanism and function for a negative-strand RNA virus nucleoprotein, extend our structural insight into bunyavirus NPs, and provide a potential target for antiviral drug development to treat CCHFV infection.
