最近發(fā)表在美國《科學》雜志上的兩篇獨立論文指出，MicroRNA-33(miR-33)有助于調節(jié)高密度脂蛋白膽固醇的動態(tài)平衡,。這意味著它或許能夠成為心血管疾病和新陳代謝疾病的潛在標靶,。
MicroRNA是非編碼的雙鏈MicroRNA,，能夠與目標MicroRNA轉錄的互補基因序列捆綁在一起，進而通過轉錄抑制和MicroRNA擾動導致基因靜默,。通常情況下,，MicroRNA-33被植入固醇響應元素綁定因子(SREBF)——這是一種轉錄因子，能夠調節(jié)與生物合成和膽固醇的細胞吸收有關的基因表達——基因內區(qū)的一個序列所編碼,。
在這兩項研究中,，MicroRNA-33通過兩條不同的路徑被鑒別出來。美國紐約大學醫(yī)學院的Katey J. Rayner和同事使用了一種基因組范圍的MicroRNA篩查,，即通過細胞膽固醇損耗和富集進行的差分調整,；而美國查爾斯頓市馬薩諸塞綜合醫(yī)院癌癥中心的S. Hani Najafi-Shoushtari和同事則對通過SREBF的基因調節(jié)進行了研究。
兩個研究團隊報告了類似或互補的發(fā)現,。MicroRNA-33的表達在不同的細胞和組織中被發(fā)現,，包括巨噬細胞、肝細胞,、內皮細胞,、大腦、肝臟,、結腸,、小腸和骨骼肌。MicroRNA-33的主要標靶識別是基因編碼ATP捆綁結合盒轉運子ABCA1,，后者與細胞的膽固醇活化有關,。此外，MicroRNA-33的過度表達減少了ABCA1蛋白水平。在小鼠中,，肝的MicroRNA-33水平與膽固醇水平和ABCA1表達具有負相關關系,，并且與SREBF2MicroRNA水平呈正相關性，意味著MicroRNA-33和SREBF2表達是聯合轉錄的,，并且MicroRNA-33被飲食中的膽固醇所調節(jié),。
這些研究接下來調查了MicroRNA-33是否能夠調節(jié)來自巨噬細胞的膽固醇流出——這是斑中的一種重要的抗動脈粥樣硬化機制。在膽固醇損耗的條件下,，MicroRNA-33的表達以及SREBF2宿主基因被增加了,，同時還有ABCA1蛋白水平中的一種伴隨物減少以及膽固醇損耗。相反的是,，內生MicroRNA-33的對抗性——利用MicroRNA-33反義寡核苷酸——增加了ABCA1蛋白水平以及膽固醇流出,，表明細胞MicroRNA-33水平的操作改變了來自巨噬細胞的膽固醇流出。
最后,，研究人員在小鼠中調查了減少MicroRNA-33水平造成的影響,。Rayner等人利用了抗MicroRNA-33的慢病毒投遞，表明這增加了血漿中的高密度脂蛋白水平,。Najafi-Shoushtari等人也看到了類似的結果,，他們利用鎖定核酸MicroRNA-33-特定反義RNA，同樣證明了被反義RNA處理的動物在低密度脂蛋白膽固醇,、甘油三酸酯或葡萄糖的水平中沒有變化,。
總體來說，這些研究表明MicroRNA-33在膽固醇動態(tài)平衡的外成調節(jié)中扮演了一個新的角色,。盡管還需要進一步的研究——包括敲除策略的最優(yōu)化,，以及疾病動物模型中的概念證明等,，但MicroRNA-33無疑代表了治療心血管疾病的一個新的靶點。(生物谷Bioon.com)
