來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在5月13日《自然》（Nature）雜志上發(fā)表的一篇文章中稱他們?cè)谛∈笾凶C實(shí)將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化生成的多種組織移植至動(dòng)物體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生快速的免疫排斥反應(yīng)，即便iPSCs的起源細(xì)胞來(lái)自于移植小鼠本身,。一直以來(lái),，大多數(shù)科學(xué)家們都認(rèn)為來(lái)自于個(gè)人自身組織的重編程細(xì)胞能夠被安全地移植到同一個(gè)體體內(nèi)并能避免排斥反應(yīng)。這一研究結(jié)果或?qū)?duì)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域造成巨大的震動(dòng),。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是加州大學(xué)圣地亞哥分校的徐洋（Yang Xu）教授，其1989年畢業(yè)于武漢大學(xué),，之后赴美求學(xué),，獲得哈佛大學(xué)的博士學(xué)位，并在麻省理工學(xué)院完成博士后的研究工作,，目前任加州大學(xué)圣地亞哥分校生物系終身正教授,，以及國(guó)家自然科學(xué)基金海外評(píng)委。
“這是一個(gè)令人驚訝的研究發(fā)現(xiàn),，它或?qū)⑴まD(zhuǎn)整個(gè)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究工作,，”英國(guó)牛津大學(xué)的免疫學(xué)家和干細(xì)胞生物學(xué)家Paul Fairchild發(fā)表評(píng)論說(shuō)。
在這篇文章中,，徐洋的研究團(tuán)隊(duì)將小鼠的胚胎干細(xì)胞和小鼠iPS細(xì)胞移植到了提供起源細(xì)胞的小鼠體內(nèi),。研究人員發(fā)現(xiàn)移植的胚胎干細(xì)胞在小鼠體內(nèi)形成了畸胎瘤。然而相比之下,，由于受到宿主免疫系統(tǒng)的免疫攻擊或免疫排斥,，大部分的iPS細(xì)胞未能在小鼠體內(nèi)形成畸胎瘤。
“科學(xué)家們?cè)酒谕軐?lái)源患者自身的iPS細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，這一研究論文的結(jié)果表明一切可能并非如此,。”耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Nissim Benvenisty說(shuō),。
研究人員發(fā)現(xiàn)相對(duì)于胚胎干細(xì)胞形成的畸胎瘤，由iPS形成的畸胎瘤中的某些基因呈高水平表達(dá),。其中的Zg16及 Hormad1兩個(gè)基因的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致遭受特異的免疫攻擊,。徐洋表示這些基因在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)直至胚胎開(kāi)始對(duì)自身組織形成免疫耐受為止，如此就能確保它們不會(huì)被宿主所識(shí)別,。而iPS的重編程程序有可能改變了這些基因的正常表達(dá),。
然而徐洋的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于iPS研究領(lǐng)域的科研人員而言未必是悲慘的消息。
長(zhǎng)久以來(lái),，科學(xué)家們?cè)陂_(kāi)展iPS研究的過(guò)程中把iPS衍生獲得的終末分化細(xì)胞例如神經(jīng)細(xì)胞或心肌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi),，證實(shí)它們不會(huì)引起免疫排斥（但事實(shí)上其中的大部分實(shí)驗(yàn)都是在缺乏功能性免疫系統(tǒng)的小鼠上開(kāi)展的）。并且科學(xué)家們?cè)谠O(shè)計(jì)治療方案時(shí)大多是提出每次將一種由患者自身皮膚細(xì)胞生成的分化細(xì)胞移植回患者體內(nèi),，而非畸胎瘤中混雜的多種分化細(xì)胞,。
徐洋及其他的研究人員并不清楚純化的iPS衍生分化細(xì)胞是否會(huì)受到免疫排斥，或是這一類問(wèn)題是否僅特異地存在于未分化細(xì)胞中,。
“徐洋的研究還并不能完全地反映臨床情況,，”Fairchild說(shuō)。
Fairchild指出在徐洋的研究中采用的iPS細(xì)胞來(lái)源于胚胎皮膚細(xì)胞,，而非成人皮膚細(xì)胞,。或許相對(duì)于成體細(xì)胞,，不成熟的皮膚細(xì)胞更有可能啟動(dòng)免疫反應(yīng),。此外他還補(bǔ)充道目前尚不清楚畸胎瘤中哪種細(xì)胞引起了免疫排斥，以及人類細(xì)胞是否會(huì)以相同的方式產(chǎn)生反應(yīng),。Fairchild認(rèn)為徐洋的論文有可能使整個(gè)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域蒙上不必要的陰影,。
斯坦福大學(xué)的移植生物學(xué)家Joseph Wu也認(rèn)為這一論文或有可能引發(fā)科學(xué)界對(duì)于iPS細(xì)胞源性患者特異性移植產(chǎn)生更多的監(jiān)管憂慮。
近期在這一頂級(jí)期刊上接二連三地發(fā)表了一系列的研究論文指出相對(duì)于胚胎干細(xì)胞,，iPS細(xì)胞或許包含著更多的遺傳缺陷,。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)在今年三月馬里蘭州貝塞斯達(dá)的會(huì)議上聆聽(tīng)了科學(xué)家們對(duì)于iPS細(xì)胞中遺傳變異的關(guān)注。
徐洋認(rèn)為公司并不會(huì)對(duì)開(kāi)發(fā)患者特異性iPS治療產(chǎn)生興趣,，而他們更有可能將焦點(diǎn)關(guān)注在可在大多數(shù)人中運(yùn)用的細(xì)胞治療上,，因?yàn)檫@種療法均需要抑制患者的免疫系統(tǒng)即可。
“這些研究發(fā)現(xiàn)的整體意義在于促使人們開(kāi)展更多的研究工作去檢測(cè)iPS細(xì)胞是否具有免疫豁免特性,，”徐洋說(shuō),。
徐洋表示在接下來(lái)的研究中他的研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步檢測(cè)確定畸胎瘤中的哪一類特異細(xì)胞在何種條件下啟動(dòng)了免疫排斥。研究人員利用兩種不同的方法來(lái)生成iPS細(xì)胞,，他們證實(shí)這兩種細(xì)胞在啟動(dòng)免疫排斥上只顯示了輕微的差異，這或許表明重編程的方法對(duì)于避免免疫排斥可起到微調(diào)的作用。
“我們認(rèn)為iPS技術(shù)還需要進(jìn)一步地改良以盡量減小iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞之間的差異,，從而確保iPS細(xì)胞能夠運(yùn)用到人類疾病治療中去,，”徐洋說(shuō)。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文：
Nature DOI:10.1038/nature10135
Immunogenicity of induced pluripotent stem cells
Tongbiao Zhao; Zhen-Ning Zhang; Zhili Rong; Yang Xu
Induced pluripotent stem cells (iPSCs), reprogrammed from somatic cells with defined factors, hold great promise for regenerative medicine as the renewable source of autologous cells1, 2, 3, 4, 5. Whereas it has been generally assumed that these autologous cells should be immune-tolerated by the recipient from whom the iPSCs are derived, their immunogenicity has not been vigorously examined. We show here that, whereas embryonic stem cells (ESCs) derived from inbred C57BL/6 (B6) mice can efficiently form teratomas in B6 mice without any evident immune rejection, the allogeneic ESCs from 129/SvJ mice fail to form teratomas in B6 mice due to rapid rejection by recipients. B6 mouse embryonic fibroblasts (MEFs) were reprogrammed into iPSCs by either retroviral approach (ViPSCs) or a novel episomal approach (EiPSCs) that causes no genomic integration. In contrast to B6 ESCs, teratomas formed by B6 ViPSCs were mostly immune-rejected by B6 recipients. In addition, the majority of teratomas formed by B6 EiPSCs were immunogenic in B6 mice with T cell infiltration, and apparent tissue damage and regression were observed in a small fraction of teratomas. Global gene expression analysis of teratomas formed by B6 ESCs and EiPSCs revealed a number of genes frequently overexpressed in teratomas derived from EiPSCs, and several such gene products were shown to contribute directly to the immunogenicity of the B6 EiPSC-derived cells in B6 mice. These findings indicate that, in contrast to derivatives of ESCs, abnormal gene expression in some cells differentiated from iPSCs can induce T-cell-dependent immune response in syngeneic recipients. Therefore, the immunogenicity of therapeutically valuable cells derived from patient-specific iPSCs should be evaluated before any clinic application of these autologous cells into the patients.
