美國薩科生物研究院（Salk Institute）的研究人員近日發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)胰島細(xì)胞存活的關(guān)鍵胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,，通過激活這條通路可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)胰島素的分泌水平,，為研發(fā)新的糖尿病治療方案提供線索,。研究結(jié)果發(fā)表在2011年9月26日的《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上,。
糖尿病是一種血液中的葡萄糖水平過高所導(dǎo)致的疾病,，其發(fā)病與包括遺傳、肥胖,、年齡增長和缺乏運(yùn)動(dòng)等諸多因素有關(guān),。胰島素是由胰島β細(xì)胞所分泌的降血糖激素，隨著年齡的增長,，胰島β細(xì)胞的功能也日漸衰退，到了一定的時(shí)候,，即使沒有爆發(fā)糖尿病,，胞內(nèi)控制細(xì)胞生長的遺傳開關(guān)（genetic switches）也不能像年輕時(shí)那樣有效地感受外界信號(hào)、執(zhí)行分泌胰島素分泌的功能了,。天然Exendin-4是從美洲大毒蜥唾液中提取的一種多肽激素,，與人類胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）有很高的同源性,。GLP-1是源于胰高血糖素原的多肽類激素,，對(duì)胰島素的分泌有促進(jìn)作用，參與機(jī)體內(nèi)的血糖調(diào)節(jié),。與GLP-1類似,，Exendin-4也可調(diào)節(jié)血糖濃度，但GLP-1在血漿中的半衰期很短，僅有2 min,，而Exendin-4半衰期卻長達(dá)9.57 h,，因此在糖尿病治療方面具有廣闊的前景。藥物Byetta是一種模擬Exendin-4的人工合成激素,，其表現(xiàn)出來的許多效應(yīng)也與GLP-1類似,，可改善人體血糖水平。美國食品與藥品管理局（FDA）在2005年已批準(zhǔn)該藥用于糖尿病的治療,。薩科研究院克萊頓基金多肽生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Marc Montminy教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組此次深入探索GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的機(jī)制,，以期研發(fā)出更多更為有效的糖尿病治療藥物。在過去的工作中,，研究人員已經(jīng)觀察到當(dāng)GLP-1與胰島細(xì)胞表面受體結(jié)合時(shí),，胰島細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子CREB首先被激活，繼而啟動(dòng)下游基因的表達(dá),。
在此項(xiàng)研究中,，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CREB會(huì)活化負(fù)責(zé)能量感應(yīng)的mTOR分子,，激活的mTOR再將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)給HIF,，HIF可以使胰島細(xì)胞內(nèi)的基因組重編程，提高促進(jìn)細(xì)胞生長和分裂相關(guān)的基因表達(dá)水平,，從而使胰島細(xì)胞克服外界環(huán)境改變,，如年齡增長，所引起的氧化應(yīng)激反應(yīng),。盡管mTOR和HIF在許多研究中被證實(shí)與癌癥的發(fā)病相關(guān),，但是，在胰島細(xì)胞中,，這兩個(gè)分子確實(shí)是胰島細(xì)胞存活并正常行使功能的關(guān)鍵,。
Marc Montminy表示，胰島細(xì)胞特異性的mTOR或HIF分子激動(dòng)劑不僅有望增加胰島素的分泌量,，更可能促進(jìn)新胰島細(xì)胞的生成,。該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)同樣揭示了為何許多接受器官或骨髓移植的病人容易罹患糖尿病。因?yàn)檫@些患者多會(huì)服用雷帕霉素來抑制移植后的排斥反應(yīng),，但這種藥物同時(shí)會(huì)抑制mTOR的活性從而誘發(fā)糖尿病,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1114228108
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mTOR links incretin signaling to HIF induction in pancreatic beta cells
Sam Van de Velde, Meghan F. Hogan, and Marc Montminy
Under feeding conditions, the incretin hormone GLP-1 promotes pancreatic islet viability by triggering the cAMP pathway in beta cells. Increases in PKA activity stimulate the phosphorylation of CREB, which in turn enhances beta cell survival by upregulating IRS2 expression. Although sustained GLP-1 action appears important for its salutary effects on islet function, the transient nature of CREB activation has pointed to the involvement of additional nuclear factors in this process. Following the acute induction of CREB-regulated genes, cAMP triggers a second delayed phase of gene expression that proceeds via the HIF transcription factor. Increases in cAMP promote the accumulation of HIF1α in beta cells by activating the mTOR pathway. As exposure to rapamycin disrupts GLP-1 effects on beta cell viability, these results demonstrate how a pathway associated with tumor growth also mediates salutary effects of an incretin hormone on pancreatic islet function.
