美國薩科生物研究院（Salk Institute）的研究人員近日發(fā)現(xiàn)了促進胰島細胞存活的關(guān)鍵胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路,，通過激活這條通路可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)胰島素的分泌水平,，為研發(fā)新的糖尿病治療方案提供線索。研究結(jié)果發(fā)表在2011年9月26日的《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences,，PNAS）上,。
糖尿病是一種血液中的葡萄糖水平過高所導致的疾病，其發(fā)病與包括遺傳,、肥胖,、年齡增長和缺乏運動等諸多因素有關(guān)。胰島素是由胰島β細胞所分泌的降血糖激素,，隨著年齡的增長,，胰島β細胞的功能也日漸衰退,，到了一定的時候，即使沒有爆發(fā)糖尿病,，胞內(nèi)控制細胞生長的遺傳開關(guān)（genetic switches）也不能像年輕時那樣有效地感受外界信號,、執(zhí)行分泌胰島素分泌的功能了。天然Exendin-4是從美洲大毒蜥唾液中提取的一種多肽激素,，與人類胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1,，GLP-1）有很高的同源性。GLP-1是源于胰高血糖素原的多肽類激素,，對胰島素的分泌有促進作用,，參與機體內(nèi)的血糖調(diào)節(jié)。與GLP-1類似,，Exendin-4也可調(diào)節(jié)血糖濃度,，但GLP-1在血漿中的半衰期很短，僅有2 min,，而Exendin-4半衰期卻長達9.57 h,，因此在糖尿病治療方面具有廣闊的前景。藥物Byetta是一種模擬Exendin-4的人工合成激素,，其表現(xiàn)出來的許多效應也與GLP-1類似,，可改善人體血糖水平。美國食品與藥品管理局（FDA）在2005年已批準該藥用于糖尿病的治療,。薩科研究院克萊頓基金多肽生物學實驗室Marc Montminy教授領(lǐng)導的研究小組此次深入探索GLP-1促進胰島素分泌的機制,，以期研發(fā)出更多更為有效的糖尿病治療藥物。在過去的工作中,，研究人員已經(jīng)觀察到當GLP-1與胰島細胞表面受體結(jié)合時,，胰島細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子CREB首先被激活，繼而啟動下游基因的表達,。
在此項研究中,，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，CREB會活化負責能量感應的mTOR分子,，激活的mTOR再將信號轉(zhuǎn)導給HIF,，HIF可以使胰島細胞內(nèi)的基因組重編程，提高促進細胞生長和分裂相關(guān)的基因表達水平,，從而使胰島細胞克服外界環(huán)境改變,，如年齡增長，所引起的氧化應激反應,。盡管mTOR和HIF在許多研究中被證實與癌癥的發(fā)病相關(guān),，但是，在胰島細胞中,，這兩個分子確實是胰島細胞存活并正常行使功能的關(guān)鍵,。
Marc Montminy表示,，胰島細胞特異性的mTOR或HIF分子激動劑不僅有望增加胰島素的分泌量，更可能促進新胰島細胞的生成,。該機制的發(fā)現(xiàn)同樣揭示了為何許多接受器官或骨髓移植的病人容易罹患糖尿病,。因為這些患者多會服用雷帕霉素來抑制移植后的排斥反應，但這種藥物同時會抑制mTOR的活性從而誘發(fā)糖尿病,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1114228108
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mTOR links incretin signaling to HIF induction in pancreatic beta cells
Sam Van de Velde, Meghan F. Hogan, and Marc Montminy
Under feeding conditions, the incretin hormone GLP-1 promotes pancreatic islet viability by triggering the cAMP pathway in beta cells. Increases in PKA activity stimulate the phosphorylation of CREB, which in turn enhances beta cell survival by upregulating IRS2 expression. Although sustained GLP-1 action appears important for its salutary effects on islet function, the transient nature of CREB activation has pointed to the involvement of additional nuclear factors in this process. Following the acute induction of CREB-regulated genes, cAMP triggers a second delayed phase of gene expression that proceeds via the HIF transcription factor. Increases in cAMP promote the accumulation of HIF1α in beta cells by activating the mTOR pathway. As exposure to rapamycin disrupts GLP-1 effects on beta cell viability, these results demonstrate how a pathway associated with tumor growth also mediates salutary effects of an incretin hormone on pancreatic islet function.
