具有高選擇性和高活性的細(xì)胞自吞噬抑制劑的發(fā)現(xiàn)
9月30日,，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位聯(lián)合完成的研究進(jìn)展,。文章報(bào)道了一種具有高選擇性和高活性的細(xì)胞自吞噬抑制劑的發(fā)現(xiàn),，以及利用這個(gè)小分子探針,，第一次揭示了兩種重要的抑癌蛋白p53和Beclin1之間的內(nèi)在聯(lián)系的結(jié)果。
細(xì)胞自吞噬是細(xì)胞依靠溶酶體降解胞內(nèi)物質(zhì)的統(tǒng)稱。細(xì)胞處于饑餓時(shí)通過自吞噬降解蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，獲得維持生存所必需的氨基酸,、脂肪酸和核酸等營養(yǎng)物質(zhì)。細(xì)胞自吞噬還負(fù)責(zé)細(xì)胞的自我凈化,，通過降解和重復(fù)利用細(xì)胞內(nèi)老舊蛋白和細(xì)胞器,，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和代謝平衡。細(xì)胞自吞噬在生物體生長發(fā)育,、細(xì)胞分化及對(duì)環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面極為關(guān)鍵,，在防治某些疾病如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病以及對(duì)抵抗病原微生物的感染和延緩衰老,、延長壽命等方面都發(fā)揮重要作用,。因此，研究其作用機(jī)制不僅可以進(jìn)一步了解生命的奧秘,，同時(shí)也為一些疾病的治療提供新的思路。能夠特異性地調(diào)控自吞噬過程小分子是細(xì)胞自吞噬機(jī)制研究中非常重要的工具,。目前,，高效、特異,、低毒的細(xì)胞自吞噬抑制劑還很缺乏,，因此發(fā)展理想的細(xì)胞自吞噬抑制劑十分重要。
上海有機(jī)所馬大為課題組與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授,、上海有機(jī)所兼職研究員袁鈞瑛的課題組合作,，通過篩選和進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一種高效并具有高選擇性的細(xì)胞自吞噬小分子抑制劑,，命名為Spautin-1,。科研人員發(fā)現(xiàn),，該小分子通過對(duì)兩個(gè)去泛素酶——USP10和USP13選擇性抑制,，促進(jìn)Beclin1蛋白泛素化水平增高，進(jìn)而引起III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶復(fù)合物的降解,。III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶復(fù)合物Vps34/Beclin1是細(xì)胞自吞噬信號(hào)通路中重要的調(diào)控元件,。該復(fù)合物主要負(fù)責(zé)催化磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化為3-磷酸磷脂酰肌醇。其中,，Vps34是一種典型的III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶,。Beclin1作為一個(gè)重要的抑癌基因，在人類乳腺癌,，卵巢癌和前列腺腫瘤等多種癌癥中出現(xiàn)變異或者基因單拷貝缺失,。泛素-蛋白酶體系是細(xì)胞內(nèi)一種重要的蛋白降解途徑,，去泛素酶通過控制蛋白的泛素化水平，調(diào)節(jié)蛋白通過蛋白酶途徑的降解,。有趣的是,，他們發(fā)現(xiàn)Beclin1也調(diào)控這兩個(gè)去泛素酶的穩(wěn)定性。因?yàn)閁SP10同時(shí)也是p53蛋白的去泛素酶,，所以III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶復(fù)合物對(duì)去泛素酶的影響也調(diào)控著p53蛋白的水平,。
這些結(jié)果不僅為細(xì)胞自吞噬研究提供了重要的研究工具，也揭示了兩種重要的抑癌蛋白p53和Beclin1之間的不為人知的內(nèi)在聯(lián)系,，為人類發(fā)展新的癌癥治療藥物提供了重要信息,。作為“化學(xué)生物學(xué)”這個(gè)新興的交叉學(xué)科的一個(gè)成功例子，該項(xiàng)工作將會(huì)促進(jìn)更多的生物學(xué)家和化學(xué)家從事該交叉科學(xué)領(lǐng)域的研究,。
該工作得到了中國科學(xué)院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)國際合作伙伴計(jì)劃項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)重大國際合作項(xiàng)目以及重大研究計(jì)劃項(xiàng)目的支持。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.08.037
PMC:
PMID:
Beclin1 Controls the Levels of p53 by Regulating the Deubiquitination Activity of USP10 and USP13
Junli Liu, Hongguang Xia, Minsu Kim, Lihua Xu, Ying Li, Lihong Zhang, Yu Cai, Helin Vakifahmetoglu Norberg, Tao Zhang, Tsuyoshi Furuya
Autophagy is an important intracellular catabolic mechanism that mediates the degradation of cytoplasmic proteins and organelles. We report a potent small molecule inhibitor of autophagy named spautin-1 for specific and potent autophagy inhibitor-1. Spautin-1 promotes the degradation of Vps34 PI3 kinase complexes by inhibiting two ubiquitin-specific peptidases, USP10 and USP13, that target the Beclin1 subunit of Vps34 complexes. Beclin1 is a tumor suppressor and frequently monoallelically lost in human cancers. Interestingly, Beclin1 also controls the protein stabilities of USP10 and USP13 by regulating their deubiquitinating activities. Since USP10 mediates the deubiquitination of p53, regulating deubiquitination activity of USP10 and USP13 by Beclin1 provides a mechanism for Beclin1 to control the levels of p53. Our study provides a molecular mechanism involving protein deubiquitination that connects two important tumor suppressors, p53 and Beclin1, and a potent small molecule inhibitor of autophagy as a possible lead compound for developing anticancer drugs.
