為什么染色體的某些區(qū)域更易受損,？這個答案至關(guān)重要,，因為這種脆性參與了腫瘤的形成。來自法國科學(xué)院遺傳與分子細胞研究所（CNRS,，法國）的研究團隊部分地揭開了這個神秘的面紗,。Laszlo Tora和他的同事們發(fā)現(xiàn)，人類最長基因中的破損是由先前被認為在哺乳細胞中不可能存在的現(xiàn)象所導(dǎo)致：2個關(guān)鍵性基因進程之間的相互干擾,，即DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制,。研究結(jié)果發(fā)表于12月23日的Molecular Cell期刊上,，從長遠來看，這項工作可能引發(fā)新的抗腫瘤策略,。
Tora和他的同事從研究大的人類基因（超過80萬堿基）的轉(zhuǎn)錄著手,，這些大基因已知能呈現(xiàn)所謂"常見脆性位點"的DNA損傷。他們推測,，既然這些巨大基因的轉(zhuǎn)錄需要非常長的時間,，轉(zhuǎn)錄過程應(yīng)該涉及這些脆弱位點的顯現(xiàn)。
為了檢驗他們的假設(shè),，研究者使用流式細胞儀技術(shù),，使讓他們能夠根據(jù)細胞在細胞周期的各個進程如G1相（基因轉(zhuǎn)錄和細胞生長）、S相（DNA復(fù)制）,、G2相（生長及準(zhǔn)備細胞分裂）及M相（細胞分裂）對細胞進行分組,。似乎巨大基因的轉(zhuǎn)錄遠遠超過了細胞周期的持續(xù)時間，在下一個細胞周期的早期階段G1相或S相才總算完成,。這個發(fā)現(xiàn)令人驚奇,，因為哺乳動物的基因轉(zhuǎn)錄一直被認為是發(fā)生在單個的細胞周期中且主要是在G1相。
由于復(fù)制發(fā)生于S相,，研究者懷疑轉(zhuǎn)錄和復(fù)制之間的干擾作用可能解釋哺乳動物巨大基因中的破損,。他們研究了這些基因的復(fù)制過程，最終發(fā)現(xiàn)脆性位點區(qū)域的復(fù)制發(fā)生于S相末期,，然而這個區(qū)域同時仍在在進行基因轉(zhuǎn)錄,！這個發(fā)現(xiàn)革新了目前的遺傳學(xué)知識，因為當(dāng)前普遍認為在哺乳動物中基因轉(zhuǎn)錄和復(fù)制是不可以在同一時間發(fā)生的,。
該團隊更進一步試圖闡明當(dāng)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄同時發(fā)生時,，究竟是什么消弱了DNA的穩(wěn)定性。他們高度關(guān)注了在轉(zhuǎn)錄過程中由DNA和RNA分子雜交形成的持久性的環(huán)狀結(jié)構(gòu),，這些DNA/RNA環(huán)可能破壞DNA的穩(wěn)定性,，在應(yīng)激發(fā)生時導(dǎo)致DNA的破損。
這項重大的發(fā)現(xiàn)開辟了醫(yī)學(xué)研究的新視野：這些著名的環(huán)狀結(jié)構(gòu)似乎可以作為減少降低基因組不穩(wěn)定性及腫瘤發(fā)生的潛在靶標(biāo),。(生物谷bioon.com)
doi:10.1016/j.molcel.2011.10.013
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Collisions between Replication and Transcription Complexes Cause Common Fragile Site Instability at the Longest Human Genes
Anne Helmrich, Monica Ballarino,Laszlo Tora
Highlights： The time required for complete transcription of long human genes exceeds ten hours Collisions between transcription and replication machineries cause CFS breakage R-loops at the collision sites provoke the CFS instability Perturbed replication results in increased collision provoked fragility.
Summary： We show that the time required to transcribe human genes larger than 800 kb spans more than one complete cell cycle, while their transcription speed equals that of smaller genes. Independently of their expression status, we find the long genes to replicate late. Regions of concomitant transcription and replication in late S phase exhibit DNA break hot spots known as common fragile sites (CFSs). This CFS instability depends on the expression of the underlying long genes. We show that RNA:DNA hybrids (R-loops) form at sites of transcription/replication collisions and that RNase H1 functions to suppress CFS instability. In summary, our results show that, on the longest human genes, collisions of the transcription machinery with a replication fork are inevitable, creating R-loops and consequent CFS formation. Functional replication machinery needs to be involved in the resolution of conflicts between transcription and replication machineries to ensure genomic stability
