人們已知受損的心臟組織內(nèi)在修復(fù)能力有限。然而如今,，科學(xué)家正接近發(fā)現(xiàn)可能能夠用來誘導(dǎo)心臟產(chǎn)生用于替換的心肌細(xì)胞的信號。研究人員利用模式動物斑馬魚,，鑒定出一個(gè)能夠刺激干細(xì)胞分化為跳動的心肌細(xì)胞的分子家族,。2011年12月21日，這項(xiàng)研究發(fā)表在《細(xì)胞》子刊《化學(xué)與細(xì)胞學(xué)》(Chemistry & Biology)雜志上,，可能為開發(fā)出用于心臟再生和修復(fù)的新治療方法鋪平道路,。
中國上海復(fù)旦大學(xué)鐘濤教授為這項(xiàng)研究論文的通訊作者，他解釋道,，“盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)取得進(jìn)步,，但是治療心肌梗塞和心力衰竭仍然是一項(xiàng)大的挑戰(zhàn),。人們有強(qiáng)烈的興趣來開發(fā)能夠影響干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞和加強(qiáng)心臟內(nèi)在再生能力的試劑。開發(fā)出能夠刺激心肌梗塞發(fā)生區(qū)域的心肌再生的療法將在醫(yī)學(xué)上產(chǎn)生巨大的影響,。”
為了尋找涉及心臟發(fā)育的新分子,，鐘教授和同事們在斑馬魚系統(tǒng)中開發(fā)出一種強(qiáng)健的小分子篩選方法。斑馬魚是一種非常好的模式生物,，可用來研究心臟生長和發(fā)育，因?yàn)槿藗円呀⒑媚軌蚩梢暬^察透明胚胎內(nèi)熒光標(biāo)記的跳動心臟的遺傳方法,。在篩選了將近4000種化合物后,，研究人員發(fā)現(xiàn)三種結(jié)構(gòu)相關(guān)的分子能夠選擇性地增加胚胎心臟的大小。這些化合物,，即心肌原-1 (cardionogen-1),，心肌原-2 (cardionogen-2)和心肌原-3(cardionogen-3)，能夠根據(jù)發(fā)育期間加入這些化合物的時(shí)間促進(jìn)或抑制心臟形成,。
心肌原處理后刺激干細(xì)胞產(chǎn)生新的心肌細(xì)胞從而增加斑馬魚心臟大小,。研究人員繼續(xù)證實(shí)心肌原能夠刺激小鼠胚胎干細(xì)胞分化為跳動的心肌細(xì)胞。心肌原的作用效果與Wnt信號傳導(dǎo)途徑---一種已知在胚胎和心臟發(fā)育中發(fā)揮著作用的途徑---相關(guān)聯(lián)在一起,。心肌原對抗Wnt信號傳導(dǎo)從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞形成,。重要的是，心肌原和Wnt之間的相互作用似乎限制在特定細(xì)胞類型,。
歸納在一起,，這些結(jié)果鑒定出心肌原家族成員能夠作為心肌細(xì)胞發(fā)育的重要調(diào)節(jié)物。鐘教授作出結(jié)論道,，“評價(jià)心肌原在人成體干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞上的潛力將是下一步的研究目標(biāo),。這可能最終有助于設(shè)計(jì)出增強(qiáng)受損心肌再生和恢復(fù)受損心臟功能的治療方法。”(生物谷：towersimper編譯)
作者簡介：鐘濤(Tao Zhong),，博導(dǎo),，教授。1987年本科畢業(yè)于上海醫(yī)科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè),，獲學(xué)士學(xué)位,；1995年獲美國紐約州立大學(xué)石溪分校和美國冷泉港研究所聯(lián)合遺傳學(xué)博士學(xué)位；1996-2001年,，在美國麻省理工學(xué)院Whitehead研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院心血管研究中心任博士后研究員,；2002年起，任美國Vanderbilt大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系,、藥理系和細(xì)胞發(fā)育生物系助教授(tenure-track),，兼任復(fù)旦大學(xué)特聘講座教授。2010年全職受聘復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授,。在Cell, Science, Nature, PNAS和Developmental Biology 等發(fā)表多篇重要學(xué)術(shù)論文,。
doi:10.1016/j.chembiol.2011.09.015
PMC:
PMID:
Discovering Small Molecules that Promote Cardiomyocyte Generation by Modulating Wnt Signaling
Terri T. Ni, Eric J. Rellinger, Amrita Mukherjee, Shuying Xie, Lauren Stephens, Curtis A. Thorne, Kwangho Kim, Jiangyong Hu, Ethan Lee, Larry Marnett, Antonis K. Hatzopoulos, Tao P. Zhong
We have developed a robust in vivo small-molecule screen that modulates heart size and cardiomyocyte generation in zebrafish. Three structurally related compounds (Cardionogen-1 to Cardionogen-3) identified from our screen enlarge the size of the developing heart via myocardial hyperplasia. Increased cardiomyocyte number in Cardionogen-treated embryos is due to expansion of cardiac progenitor cells. In zebrafish embryos and murine embryonic stem (ES) cells, Cardionogen treatment promotes cardiogenesis during and after gastrulation, whereas it inhibits heart formation before gastrulation. Cardionogen-induced effects can be antagonized by increasing Wnt/β-catenin signaling activity. We demonstrate that Cardionogen inhibits Wnt/β-catenin-dependent transcription in murine ES cells and zebrafish embryos. Cardionogen can rescue Wnt8-induced cardiomyocyte deficiency and heart-specific phenotypes during development. These findings demonstrate that in vivo small-molecule screens targeting heart size can reveal compounds with cardiomyogenic effects and identify underlying target pathways.
