基于PDB文件1A5R利用iMol構(gòu)建的人SUMO1蛋白的結(jié)構(gòu)示意圖,,蛋白骨架用絲帶表示,指示二級結(jié)構(gòu),;N端用藍(lán)色表示,,C端用紅色表示。圖片來自維基共享資源,。
根據(jù)美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥防治中心的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組于2012年1月27日在《分子細(xì)胞》 (Molecular Cell)期刊上的一篇研究論文,,當(dāng)蘇素(SUMO)緊握一種激活基因的蛋白STAT5時,它阻斷免疫B細(xì)胞和T細(xì)胞的健康胚胎發(fā)育,,除非它的競爭者破壞這種緊握,。
這項研究的通信作者Edward T. H. Yeh博士是MD安德森癌癥防治中心心臟病學(xué)部門的主任和教授。他說,,“這項研究將蘇素和Sentrin/SUMO特異性蛋白酶1(Sentrin/SUMO-specific protease 1, SENP1)的活性延伸至免疫學(xué)領(lǐng)域,,特別是T細(xì)胞和B細(xì)胞的早期淋巴發(fā)育。”
在細(xì)胞中,,蘇素蛋白,,也稱作小泛素類似修飾物(small ubiquitin-like modifier)或Sentrin,附著到細(xì)胞中其他蛋白上從而修飾它們的功能或者在細(xì)胞內(nèi)移動它們,。SENP1屬于由6種蛋白組成的家族,,能將蘇素修飾的蛋白中的蘇素剪切下來。蛋白蘇素化(SUMOylation, 即蘇素修飾)牽涉到癌癥,、心臟病和神經(jīng)退化疾病以及其他疾病的產(chǎn)生,。
研究小組首先分析了SENP1在小鼠淋巴發(fā)育中的作用,發(fā)現(xiàn)它在前體細(xì)胞---B細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)育早期階段---中大量表達(dá),。
Yeh和同事們研究了他們開發(fā)的缺乏SENP1基因表達(dá)的基因修飾小鼠,,發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎中T細(xì)胞和B細(xì)胞---識別和對抗感染的白細(xì)胞淋巴細(xì)胞---存在嚴(yán)重性缺陷。
在細(xì)胞核中蘇素結(jié)合STAT5
隨后的實驗導(dǎo)致他們?nèi)パ芯恳环N已知在免疫細(xì)胞發(fā)育和功能中發(fā)揮關(guān)鍵性作用的轉(zhuǎn)錄因子STAT5,。轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核中發(fā)揮作用,,通過連接到基因的啟動子區(qū)域激活基因表達(dá)。
Yeh說,,“STAT5在循環(huán)周期中發(fā)揮作用,,從一個細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)移進(jìn)細(xì)胞核激活基因,,然后再移回到細(xì)胞質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞核中STAT5發(fā)生蘇素化時,,如果不存在移除蘇素的SENP1,,它將困陷在那里。”
研究小組發(fā)現(xiàn)蘇素強行介入控制STAT5活性的兩個其他的信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件---磷酸化和乙?;?。
蘇素抑制STAT5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)
當(dāng)JAK酪氨酸激酶在STAT5蛋白的一個特異性位點附著一個磷酸基團(tuán)時,STAT5在細(xì)胞質(zhì)中被激活,。這種轉(zhuǎn)化的STAT5跨過核膜進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄基因,。
研究小組發(fā)現(xiàn)蘇素附著到STAT5上,而且附著位點接近于STAT5的磷酸化位點,。他們也發(fā)現(xiàn)缺乏SENP1的細(xì)胞擁有增加的蘇素化和下降的磷酸化,。
蘇素化對抗乙酰化
除了磷酸化,,已知STAT5乙?;瘜TAT5跨過核膜進(jìn)入細(xì)胞核增強基因轉(zhuǎn)錄是至關(guān)重要的。Yeh和同事們發(fā)現(xiàn)蘇素直接與乙?;偁幭嗤慕Y(jié)合位點,,從而抑制乙酰化,。
Yeh說,,“沒有移除蘇素的SENP1,STAT5不能乙?;蛄姿峄?,也不能再循環(huán)以便再次使用。我們發(fā)現(xiàn)SENP1通過調(diào)控STAT5蘇素化控制淋巴發(fā)育,。”
自從1996年Yeh實驗室發(fā)現(xiàn)蘇素化,,人們就已發(fā)現(xiàn)蘇素改變上千種蛋白的功能。
2012年2月8-11日,,Yeh將在MD安德森癌癥防治中心Dan L. Duncan建筑物主持關(guān)于蘇素,、泛素和泛素類似蛋白:對人類疾病影響方面第六屆國際大會。Yeh每隔一年就組織這項會議,。
Yeh說,,“過去人們對蘇素知之甚少。如今一種蛋白只有得到證實才能被認(rèn)為發(fā)生蘇素化,。”(生物谷:towersimper編譯)
延伸閱讀:
Science:細(xì)胞內(nèi)隨機(jī)性競爭決定B細(xì)胞命運
doi:10.1016/j.molcel.2011.12.026
PMC:
PMID:
SUMO-Specific Protease 1 Is Critical for Early Lymphoid Development through Regulation of STAT5 Activation
Thang Van Nguyen, Pornpimon Angkasekwinai, Hong Dou, Feng-Ming Lin, Long-Sheng Lu, Jinke Cheng, Y. Eugene Chin, Chen Dong, Edward T.H. Yeh
Small ubiquitin-like modifier (SUMO) modification has emerged as an important regulatory mechanism during embryonic development. However, it is not known whether SUMOylation plays a role in the development of the immune system. Here, we show that SUMO-specific protease 1 (SENP1) is essential for the development of early T and B cells. STAT5, a key regulator of lymphoid development, is modified by SUMO-2 and is specifically regulated by SENP1. In the absence of SENP1, SUMO-2 modified STAT5 accumulates in early lymphoid precursors, resulting in a block in its acetylation and subsequent signaling. These results demonstrate a crucial role of SENP1 in the regulation of STAT5 activation during early lymphoid development.