2月3日，Cell Stem Cell雜志上的一篇研究論文報告稱,，在幾種人類乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的遺傳標(biāo)記與小鼠胚胎中乳腺組織的干細(xì)胞的遺傳標(biāo)記存在引人注目的相似性,。這些發(fā)現(xiàn)表明,，腫瘤細(xì)胞破壞了在正常生長中指導(dǎo)未成熟細(xì)胞發(fā)育為器官的遺傳程序,。
這個最早在19世紀(jì)末提出來的理論復(fù)蘇了,，該理論認(rèn)為正常胚胎中的器官發(fā)育與腫瘤的發(fā)生是相關(guān)的,。索爾克生物研究所的科學(xué)家對小鼠的器官發(fā)育進(jìn)行研究,，以試圖揭開人類乳腺癌以及其他癌癥的發(fā)生機(jī)制。他們的研究為癌癥的預(yù)測及個體化診斷和治療提供了新的方法,。
“健康發(fā)育的胚胎中的干細(xì)胞具有一套GPS系統(tǒng)來使它們注意自己在器官中的位置,，”主導(dǎo)了該項研究的索爾克遺傳表達(dá)實驗室的Geoffrey Wahl教授說。“這套系統(tǒng)依靠內(nèi)部指令及來自環(huán)境的外部信號來告訴干細(xì)胞在身體中該做什么,、去哪里,。它刺激干細(xì)胞生長并形成更多的干細(xì)胞，或者變?yōu)椴煌募?xì)胞以形成復(fù)雜的器官,，例如乳房,。我們的發(fā)現(xiàn)告訴我們，這種GPS系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生過程中遭到了破壞,，這也許可以解釋為什么會在乳腺腫瘤中檢測到干細(xì)胞樣細(xì)胞,。”
腫瘤與胚胎組織之間的關(guān)系最早是在1870年由Francesco Durante 和 Julius Cohnheim提出來的，他們認(rèn)為腫瘤是由成人中還處于未成熟的類胚胎期的細(xì)胞產(chǎn)生而來的,。最近,，包括這項研究的共同第一作者Benjamin Spike在內(nèi)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腫瘤常常含有具干細(xì)胞特征的細(xì)胞。
因此,，許多的科學(xué)家和內(nèi)科醫(yī)生都在尋找破壞腫瘤中的干細(xì)胞樣細(xì)胞,，因為此類細(xì)胞可能使得腫瘤更具治療抗性并可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)。索爾克的科學(xué)家目前正在對特種形式的乳腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)行定性研究,，以期可阻止它們的生長,。
器官特異性干細(xì)胞的遺傳活動研究很困難，因為這些細(xì)胞非常稀少,，且難以與器官中的其他細(xì)胞分離開來,。不過，索爾克的科學(xué)家著重研究來自小鼠胚胎的組織后,，他們首次分離到足量的胚胎乳腺干細(xì)胞,，逐步了解到它們的GPS工作原理。
索爾克的科學(xué)家的一個驚人發(fā)現(xiàn)是,，這些胚胎乳腺干細(xì)胞在出生前并沒有發(fā)育出完成的功能,。該發(fā)現(xiàn)表明，這樣的一個細(xì)胞要變成一個細(xì)胞還需要一個十分特別的格局,。在這種胚胎末期的乳腺干細(xì)胞數(shù)量豐富,，使得他們的分離工作變得簡單起來。如此,，它們的遺傳標(biāo)記得到確定,，然后即可與乳腺癌中的干細(xì)胞樣細(xì)胞的遺傳標(biāo)記進(jìn)行比較。
胎兒中的乳腺干細(xì)胞的標(biāo)記與在侵潤性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞樣細(xì)胞的標(biāo)記驚人地相似,，包括一種稱為“三陰型”的惡性乳腺癌亞型的重要部分,。由于這種乳腺癌到目前位置還缺乏有效的分子靶標(biāo)用于設(shè)計個體化治療策略，該發(fā)現(xiàn)顯得非常重要,。
“在成人中激發(fā)腫瘤生成的這些細(xì)胞未必是開創(chuàng)全新的基因表達(dá)模式,，” Benjamin Spike說道。“而是一些腫瘤細(xì)胞重新激活并侵蝕管理胚胎組織干細(xì)胞功能的程序,，包括組成周邊胚胎干細(xì)胞格局或微環(huán)境的相鄰細(xì)胞的程序,。”
這種“共享遺傳標(biāo)記”的發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家們提供了新的手段來研究發(fā)育與癌癥之間的關(guān)聯(lián)。籍由新的生物學(xué)標(biāo)記的發(fā)現(xiàn),，科學(xué)家們希望通過揭示腫瘤GPS系統(tǒng)的運(yùn)行機(jī)制而開展個體化的治療實驗,。這可能有助醫(yī)生確定哪些病人能受益于治療，并確定實施正確的治療類型,。
已經(jīng)有一些在腫瘤中特異性靶定錯亂的遺傳途徑的藥物（如赫塞?。┕┽t(yī)生使用，但是這些療法目前對某些特定類型的疾?。ㄈ缛幮停┎⒉灰娦?。
盡管三陰型癌癥細(xì)胞缺少三個目前用于指導(dǎo)乳腺癌治療的關(guān)鍵遺傳標(biāo)記,，但科學(xué)家的分析對利用與影響胚胎乳腺干細(xì)胞生長相似的路徑來進(jìn)行標(biāo)記非常有信心。
他們發(fā)現(xiàn),，胚胎乳腺干細(xì)胞對一類已有的靶向療法非常敏感,，因此這些療法可能對三陰型乳腺癌也有效。目前實驗室研究及臨床試驗已經(jīng)在對這種可能性進(jìn)行測試,。
“通過對各個患者的腫瘤的遺傳學(xué)的深入認(rèn)識,，大量有關(guān)個體化癌癥治療的工作正在開展”Wahl說。“通過研究小鼠中的原始干細(xì)胞,，我們的成果為新的靶標(biāo)及藥物的研究提供了方法,。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1016/j.stem.2011.12.018
PMC:
PMID:
A Mammary Stem Cell Population Identified and Characterized in Late Embryogenesis Reveals Similarities to Human Breast Cancer
Benjamin T. Spike, Dannielle D. Engle, Jennifer C. Lin, Samantha K. Cheung, Justin La, Geoffrey M. Wahl
Gene expression signatures relating mammary stem cell populations to breast cancers have focused on adult tissue. Here, we identify, isolate, and characterize the fetal mammary stem cell (fMaSC) state since the invasive and proliferative processes of mammogenesis resemble phases of cancer progression. fMaSC frequency peaks late in embryogenesis, enabling more extensive stem cell purification than achieved with adult tissue. fMaSCs are self-renewing, multipotent, and coexpress multiple mammary lineage markers. Gene expression, transplantation, and in vitro analyses reveal putative autocrine and paracrine regulatory mechanisms, including ErbB and FGF signaling pathways impinging on fMaSC growth. Expression profiles from fMaSCs and associated stroma exhibit significant similarities to basal-like and Her2+ intrinsic breast cancer subtypes. Our results reveal links between development and cancer and provide resources to identify new candidates for diagnosis, prognosis, and therapy.
