癌癥的發(fā)生通常與細胞非正常增殖有關(guān),，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)鍵因子,，以往的研究表明,，EGFR突變或過表達與多種腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。通常情況下,，單獨的EGFR處于抑制狀態(tài),，配體結(jié)合EGFR，使之形成激活的二聚體,，才能完成細胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),。而致癌突變可以使EGFR處于一種長期的激活狀態(tài)，不受配體的調(diào)節(jié),。
Cell雜志5月10日在線發(fā)表的文章為這一理論提供了新的依據(jù),，突變導(dǎo)致EGFR分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，從而加速了二聚體形成的過程,，并促進細胞過度生長,。
研究人員通過長時間的分子動態(tài)模擬發(fā)現(xiàn)，正常的EGFR激酶N端,，也就是二聚化相互作用的表面,，是呈無序狀態(tài)的。只有發(fā)生二聚化作用時,，才變得有序,。研究還表明，發(fā)生在二聚化表面遠端的癌癥相關(guān)的突變,，特別是L834R突變,，能夠消除這種無序狀態(tài)，從而促進二聚體形成,。為驗證這一結(jié)果,，該團隊通過生化實驗證明，L834R突變是通過增加二聚體形成,，而不是通過提高受體的活性來促進EGFR的激活的,。這些研究者還發(fā)現(xiàn)EGFR激酶的845位酪氨酸磷酸化也能消除其二聚化表面的無序性，這一研究為EGFR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制提出了一種模型,。（生物谷 Bioon.com ）
doi:10.1016/j.cell.2012.04.015,
PMC:
PMID:
EGFR in Limbo
Michael J. Eckl. William C. Hahn.
The epidermal growth factor receptor (EGFR) is normally activated by ligand-induced dimerization. Oncogenic mutations in EGFR promote activation in a largely ligand-independent manner. Shanet al. uncover a partially disordered state of EGFR kinase, providing evidence that oncogenicmutations counteract this intrinsic structural instability to promote dimerization and aberrant activation.
