細(xì)胞自噬是機(jī)體一種重要的防御和保護(hù)機(jī)制,。但是這種自噬“信號(hào)”如何傳遞給細(xì)胞從而使其“執(zhí)行”自噬過(guò)程,，則一直是科學(xué)界的難題。近期,，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩教授課題組成功找到高等動(dòng)物細(xì)胞在生長(zhǎng)因子缺失條件下，啟動(dòng)自噬的部分“密碼”,，從而在細(xì)胞自噬機(jī)制研究方面取得重大突破,。近日，最新一期的美國(guó)《科學(xué)》Science雜志以研究文章的形式刊發(fā)了這項(xiàng)研究成果,，并配發(fā)專門評(píng)述,。
所謂自噬,，是指細(xì)胞消化自身蛋白質(zhì)或細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)（細(xì)胞器）的一種自食現(xiàn)象。通過(guò)這種現(xiàn)象,，細(xì)胞可以降解,、消除和消化受損、變性,、衰老和失去功能的細(xì)胞器和變性蛋白質(zhì)等生物大分子,，為細(xì)胞的生存和修復(fù)提供必須的能量。有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明,，包括肥胖癥,、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病,、免疫失調(diào)及癌癥在內(nèi)的人類許多重大疾病的發(fā)生都與自噬過(guò)程異常有關(guān),。為此，自噬也是當(dāng)前生命科學(xué)中最熱門的研究領(lǐng)域之一,。
據(jù)介紹,，對(duì)自噬進(jìn)行分子機(jī)制的研究始于上世紀(jì)90年代的以單細(xì)胞生物釀酒酵母為模型的研究，目前,，一系列構(gòu)成單細(xì)胞生物自噬核心機(jī)器的基因已被發(fā)現(xiàn)并命名,。然而，對(duì)自噬在多細(xì)胞生物特別是哺乳動(dòng)物中的調(diào)控機(jī)制的研究,，科學(xué)界至今仍在不斷探索中,。擺在科學(xué)家面前的一個(gè)根源性的問(wèn)題是：在多細(xì)胞生物中，誘導(dǎo)自噬的各種信號(hào)是如何被傳遞到細(xì)胞內(nèi)自噬“核心機(jī)器”從而啟動(dòng)自噬過(guò)程的,？
這也成為長(zhǎng)期致力于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的林圣彩教授課題組近年來(lái)的研究目標(biāo)之一,。經(jīng)過(guò)多年研究，課題組終于成功“破解”這一自噬啟動(dòng)“密碼”——通過(guò)一種名為GSK3的激酶活性增高后磷酸化并隨之激活乙酰轉(zhuǎn)移酶TIP60,，進(jìn)而導(dǎo)致自噬核心機(jī)器中的蛋白激酶ULK1的乙?；皆鰪?qiáng)而啟動(dòng)細(xì)胞自噬。這將有益于科學(xué)界從“源頭”上認(rèn)識(shí)相關(guān)疾病,，并為這些疾病的診斷和治療提供新的靶點(diǎn),。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1126/science.1217032
PMC:
PMID:
GSK3-TIP60-ULK1 Signaling Pathway Links Growth Factor Deprivation to Autophagy
Shu-Yong Lin1,*, Terytty Yang Li1,*, Qing Liu1, Cixiong Zhang1, Xiaotong Li1, Yan Chen1, Shi-Meng Zhang2, Guili Lian1, Qi Liu1, Ka Ruan1, Zhen Wang1, Chen-Song Zhang1, Kun-Yi Chien3, Jiawei Wu4, Qinxi Li1, Jiahuai Han1, Sheng-Cai Lin1,†
In metazoans, cells depend on extracellular growth factors for energy homeostasis. We found that glycogen synthase kinase-3 (GSK3), when deinhibited by default in cells deprived of growth factors, activates acetyltransferase TIP60 through phosphorylating TIP60-Ser86, which directly acetylates and stimulates the protein kinase ULK1, which is required for autophagy. Cells engineered to express TIP60S86A that cannot be phosphorylated by GSK3 could not undergo serum deprivation–induced autophagy. An acetylation-defective mutant of ULK1 failed to rescue autophagy in ULK1−/− mouse embryonic fibroblasts. Cells used signaling from GSK3 to TIP60 and ULK1 to regulate autophagy when deprived of serum but not glucose. These findings uncover an activating pathway that integrates protein phosphorylation and acetylation to connect growth factor deprivation to autophagy.
