近日,，國際著名雜志Nature Communications在線刊登了來自上海交通大學(xué),，新加坡分子與細(xì)胞生物學(xué)研究院等處研究人員的最新研究成果“A crucial role for bone morphogenetic protein-Smad1 signalling in the DNA damage response,，”文章中，研究者發(fā)現(xiàn)一種與胚胎發(fā)育密切相關(guān)的信號(hào)通路,，在DNA損傷應(yīng)答,，以及癌癥發(fā)生機(jī)理中也扮演了重要的角色。
文章的通訊作者是上海交通大學(xué)長(zhǎng)江學(xué)者李保界教授,，李保界教授曾先后于美國HHMI,，癌癥研究院等機(jī)構(gòu)進(jìn)修工作，2001至2006任新加坡國立分子與細(xì)胞生物研究院實(shí)驗(yàn)室主任,，2009年任上海交通大學(xué)特聘教授。參與這項(xiàng)研究的還包括上海交大賀林院士，清華大學(xué)陳燁光教授,，以及中科院上海營養(yǎng)研究院謝東研究員等,。
在生命過程中,， 外界環(huán)境和生物體內(nèi)部的因素都經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致DNA分子的損傷或改變，如果DNA的損傷或遺傳信息的改變不能更正,，就可能影響體細(xì)胞的功能或生存,，對(duì)生殖細(xì)胞的損傷或改變則可能影響到后代。
而且DNA損傷應(yīng)答機(jī)制與癌癥的發(fā)生發(fā)展及衰老密切相關(guān),。我們機(jī)體無時(shí)無刻不在遭受各種DNA損傷因子的攻擊,，內(nèi)源性因素如代謝中間產(chǎn)物的自由基,，外源性因素如太陽光中的紫外線等,，都能對(duì)細(xì)胞基因組DNA造成損傷。但是這種應(yīng)答如何整合細(xì)胞環(huán)境因素,，科學(xué)家們了解的還并不清楚,。
在這篇文章中,，研究人員發(fā)現(xiàn)在胚胎發(fā)育,，以及組織動(dòng)態(tài)平衡中必需的BMP-Smad1途徑,，在DNA損傷應(yīng)答,，以及癌癥發(fā)生機(jī)理中也扮演了重要的角色,。BMP信號(hào)是調(diào)控胚胎發(fā)育的重要信號(hào)通路之一，該信號(hào)途徑的異常會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育的紊亂或癌癥的發(fā)生,。
研究人員發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)基因毒應(yīng)激(genotoxic stress)的情況下，Atm能磷酸化細(xì)胞核中BMP活性Smad1,，從而干擾Smad1與擔(dān)保磷酸化酶PPM1A,，導(dǎo)致Smad1活性的增加,，以及數(shù)量的增多。之后這一作用因子又與p53相互作用,，抑制Mdm2介導(dǎo)的p53泛素化和降解,，調(diào)控細(xì)胞增殖和生存,。
除此之外,，研究人員還在食管癌和胃癌樣品中,，分別發(fā)現(xiàn)了增強(qiáng)的Smad1 S239磷酸化作用,，以及引起S239替換的Smad1突變，這些發(fā)現(xiàn)說明BMP-Smad1信號(hào)途徑參與了DNA損傷應(yīng)答,，并且這種信號(hào)作用是通過Atm-p53途徑完成的，從而提出了一種BMP-Smad1途徑功能喪失會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,，比如幼年性息肉（juvenile polyposis,，以及Cowden綜合征（Cowden syndromes）的新機(jī)制,。
幼年性息肉屬炎癥性息肉，多見于兒童,，幾乎全發(fā)生于直腸,、乙狀結(jié)腸，息肉為單發(fā)性平滑圓形結(jié)節(jié),，由大小不等的增生腺體及富于血管與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的纖維間質(zhì)組成,。一般認(rèn)為幼年性息肉病常染色體顯性遺傳性疾病。
Cowden綜合征又稱多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征,，是一種少見的遺傳性疾病,。錯(cuò)構(gòu)瘤這一術(shù)語是1904年由Albrecht首次使用，意思是在發(fā)育中出現(xiàn)錯(cuò)誤而形成的腫瘤,。此種息肉可以是正常組織的異構(gòu)現(xiàn)象,，有一種或幾種組織過度生長(zhǎng)的腫瘤。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ncomms1832
PMC:
PMID:
A crucial role for bone morphogenetic protein-Smad1 signalling in the DNA damage response
Jenny Fung Ling Chau, Deyong Jia, Zhongfeng Wang, Zhi Liu, Yuanyu Hu, Xin Zhang, Hao Jia, Keng Po Lai, Wai Fook Leong, Bi Jin Au, Yuji Mishina, Ye-Guang Chen, Christine Biondi, Elizabeth Robertson, Dong Xie, Huijuan Liu, Lin He, Xueying Wang, Qiang Yu & Baojie Li
DNA damage and the elicited cellular response underlie the etiology of tumorigenesis and ageing. Yet, how this response integrates inputs from cells' environmental cues remains underexplored. Here we report that the BMP-Smad1 pathway, which is essential for embryonic development and tissue homeostasis, has an important role in the DNA damage response and oncogenesis. On genotoxic stress, Atm phosphorylates BMPs-activated Smad1 in the nucleus on S239, which disrupts Smad1 interaction with protein phosphatase PPM1A, leading to enhanced activation and upregulation of Smad1. Smad1 then interacts with p53 and inhibits Mdm2-mediated p53 ubiquitination and degradation to regulate cell proliferation and survival. Enhanced Smad1 S239 phosphorylation, and Smad1 mutations causing S239 substitution were detected in oesophageal and gastric cancer samples, respectively. These findings suggest that BMP-Smad1 signalling participates in the DNA damage response via the Atm-p53 pathway, thus providing a molecular mechanism whereby BMP-Smad1 loss-of-function leads to tumorigenesis, for example, juvenile polyposis and Cowden syndromes.
