2012年12月4日訊 /生物谷BIOON/ --來自VIB及KU Leuven大學(xué)的科學(xué)家，發(fā)現(xiàn)了一種可用于阿爾茨海默氏癥（Alzheimer's disease,，AD）藥物開發(fā)的新靶標(biāo)分子，有望開發(fā)出具有更少副作用的藥物,，同時(shí)抑制疾病的最早期癥狀,。相關(guān)研究成果已發(fā)表于Nature Medicine期刊上。
在西方,，阿爾茨海默氏癥是老年癡呆癥的最常見形式,，目前的藥物可用于暫時(shí)支持患者的記憶，但并不能阻止腦細(xì)胞的死亡,。最近的研究發(fā)現(xiàn),，在老年癡呆癥癥狀出現(xiàn)的數(shù)年前，阿爾茨海默氏癥已導(dǎo)致了大腦中的生化變化,。要阻止這種疾病,，開發(fā)可用于極早期階段治療的藥物，至關(guān)重要,。
γ-分泌酶復(fù)合物
許多候選藥物對γ-分泌酶復(fù)合物有效,。該復(fù)合物能在特定位點(diǎn)切割蛋白質(zhì)，在淀粉樣蛋白斑塊的形成過程中發(fā)揮著重要作用。淀粉樣斑塊是老年癡呆癥患者大腦中的一種病態(tài)標(biāo)志,。γ-分泌酶復(fù)合物對淀粉蛋白前體的異常及過量切割,，能導(dǎo)致淀粉樣蛋白斑塊中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的聚集及沉積。
然而,，γ-分泌酶復(fù)合物也參與了對生命至關(guān)重要的一系列其他蛋白的切割,。其結(jié)果是，許多作用于γ-分泌酶復(fù)合物的候選藥物,，都會產(chǎn)生毒副作用,。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）和β-arrestin蛋白
GPCRs是一個蛋白家族，是目前市面上大部分藥物的作用靶標(biāo),。由于在該領(lǐng)域的開創(chuàng)新工作,，Robert Lefkowitz博士及Brian Kbilka博士獲得了2012年諾貝爾化學(xué)獎。據(jù)了解,，GPCRs在阿爾茨海默氏癥的形成中也發(fā)揮了作用,，但目前尚不清楚GPCRs如何調(diào)節(jié)γ-分泌酶復(fù)合物。
β-arrestins是一個蛋白家族,，能經(jīng)典地阻斷或限制GPCR的激活,。然而，最近的研究表明,，β-arrestins也有其他的功能,。因此，Bart De Strooper及其團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)研究,，來檢查β-arrestins在阿爾茨海默氏癥疾病形成的參與,。
科學(xué)家首次成功證明，阿爾茨海默氏癥小鼠模型中,，β-arrestin 2在調(diào)節(jié)γ-分泌酶復(fù)合物功能及阿爾茨海默氏癥疾病的形成中發(fā)揮了重要作用,。具體來講，β-arrestin 2能與阿爾茨海默氏癥疾病形成相關(guān)的2種GPCRs相互作用,。此外,，在阿爾茨海默氏癥個體中β-arrestin 2的表達(dá)也升高了。
研究的意義
該項(xiàng)研究,，為阿爾茨海默氏癥藥物研發(fā)開辟了一條新途徑,。β-arrestin 2的抑制作用可能有益于當(dāng)前γ-分泌酶抑制相關(guān)不良副作用的預(yù)防。因此,，該項(xiàng)研究為可作用于阿爾茨海默氏癥疾病非常早期階段的藥物開發(fā),，提供了一個以前尚未開發(fā)的途徑。（生物谷bioon.com）
編譯自：Research Opens New Pathway for Treatment of Alzheimer’s Disease
doi:10.1038/nm.3023
PMC:
PMID:
β-arrestin 2 regulates Aβ generation and γ-secretase activity in Alzheimer's disease.
Amantha Thathiah, Katrien Horré, An Snellinx, et al
Abstract:β-arrestins are associated with numerous aspects of G protein–coupled receptor (GPCR) signaling and regulation and accordingly influence diverse physiological and pathophysiological processes. Here we report that β-arrestin 2 expression is elevated in two independent cohorts of individuals with Alzheimer's disease. Overexpression of β-arrestin 2 leads to an increase in amyloid-β (Aβ) peptide generation, whereas genetic silencing of Arrb2 (encoding β-arrestin 2) reduces generation of Aβ in cell cultures and in Arrb2?/? mice. Moreover, in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease, genetic deletion of Arrb2 leads to a reduction in the production of Aβ40 and Aβ42. Two GPCRs implicated previously in Alzheimer's disease (GPR3 and the β2-adrenergic receptor) mediate their effects on Aβ generation through interaction with β-arrestin 2. β-arrestin 2 physically associates with the Aph-1a subunit of the γ-secretase complex and redistributes the complex toward detergent-resistant membranes, increasing the catalytic activity of the complex. Collectively, these studies identify β-arrestin 2 as a new therapeutic target for reducing amyloid pathology and GPCR dysfunction in Alzheimer's disease.
