2012年12月4日訊 /生物谷BIOON/ --來自VIB及KU Leuven大學的科學家,，發(fā)現(xiàn)了一種可用于阿爾茨海默氏癥（Alzheimer's disease，AD）藥物開發(fā)的新靶標分子,，有望開發(fā)出具有更少副作用的藥物,，同時抑制疾病的最早期癥狀。相關研究成果已發(fā)表于Nature Medicine期刊上,。
在西方,，阿爾茨海默氏癥是老年癡呆癥的最常見形式，目前的藥物可用于暫時支持患者的記憶,，但并不能阻止腦細胞的死亡,。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在老年癡呆癥癥狀出現(xiàn)的數(shù)年前,，阿爾茨海默氏癥已導致了大腦中的生化變化,。要阻止這種疾病，開發(fā)可用于極早期階段治療的藥物,，至關重要,。
γ-分泌酶復合物
許多候選藥物對γ-分泌酶復合物有效。該復合物能在特定位點切割蛋白質(zhì),，在淀粉樣蛋白斑塊的形成過程中發(fā)揮著重要作用,。淀粉樣斑塊是老年癡呆癥患者大腦中的一種病態(tài)標志。γ-分泌酶復合物對淀粉蛋白前體的異常及過量切割,，能導致淀粉樣蛋白斑塊中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的聚集及沉積,。
然而，γ-分泌酶復合物也參與了對生命至關重要的一系列其他蛋白的切割,。其結(jié)果是,，許多作用于γ-分泌酶復合物的候選藥物,，都會產(chǎn)生毒副作用。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）和β-arrestin蛋白
GPCRs是一個蛋白家族,，是目前市面上大部分藥物的作用靶標,。由于在該領域的開創(chuàng)新工作，Robert Lefkowitz博士及Brian Kbilka博士獲得了2012年諾貝爾化學獎,。據(jù)了解,，GPCRs在阿爾茨海默氏癥的形成中也發(fā)揮了作用，但目前尚不清楚GPCRs如何調(diào)節(jié)γ-分泌酶復合物,。
β-arrestins是一個蛋白家族,，能經(jīng)典地阻斷或限制GPCR的激活。然而,，最近的研究表明,，β-arrestins也有其他的功能。因此,，Bart De Strooper及其團隊開展了一項研究,，來檢查β-arrestins在阿爾茨海默氏癥疾病形成的參與。
科學家首次成功證明,，阿爾茨海默氏癥小鼠模型中,，β-arrestin 2在調(diào)節(jié)γ-分泌酶復合物功能及阿爾茨海默氏癥疾病的形成中發(fā)揮了重要作用。具體來講,，β-arrestin 2能與阿爾茨海默氏癥疾病形成相關的2種GPCRs相互作用,。此外，在阿爾茨海默氏癥個體中β-arrestin 2的表達也升高了,。
研究的意義
該項研究,，為阿爾茨海默氏癥藥物研發(fā)開辟了一條新途徑。β-arrestin 2的抑制作用可能有益于當前γ-分泌酶抑制相關不良副作用的預防,。因此,，該項研究為可作用于阿爾茨海默氏癥疾病非常早期階段的藥物開發(fā)，提供了一個以前尚未開發(fā)的途徑,。（生物谷bioon.com）
編譯自：Research Opens New Pathway for Treatment of Alzheimer’s Disease
doi:10.1038/nm.3023
PMC:
PMID:
β-arrestin 2 regulates Aβ generation and γ-secretase activity in Alzheimer's disease.
Amantha Thathiah, Katrien Horré, An Snellinx, et al
Abstract:β-arrestins are associated with numerous aspects of G protein–coupled receptor (GPCR) signaling and regulation and accordingly influence diverse physiological and pathophysiological processes. Here we report that β-arrestin 2 expression is elevated in two independent cohorts of individuals with Alzheimer's disease. Overexpression of β-arrestin 2 leads to an increase in amyloid-β (Aβ) peptide generation, whereas genetic silencing of Arrb2 (encoding β-arrestin 2) reduces generation of Aβ in cell cultures and in Arrb2?/? mice. Moreover, in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease, genetic deletion of Arrb2 leads to a reduction in the production of Aβ40 and Aβ42. Two GPCRs implicated previously in Alzheimer's disease (GPR3 and the β2-adrenergic receptor) mediate their effects on Aβ generation through interaction with β-arrestin 2. β-arrestin 2 physically associates with the Aph-1a subunit of the γ-secretase complex and redistributes the complex toward detergent-resistant membranes, increasing the catalytic activity of the complex. Collectively, these studies identify β-arrestin 2 as a new therapeutic target for reducing amyloid pathology and GPCR dysfunction in Alzheimer's disease.
