癲癇癥是一種會讓人喪失行動能力的神經(jīng)疾病,，在美國癲癇影響著兩百多萬人,。日前，德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的Mark S. Shapiro博士為治療這一疾病帶來了新的希望,，這項(xiàng)研究于十二月二十日發(fā)表在Cell旗下的Neuron雜志上,。
“有很大一部分癲癇患者不能服用癲癇藥物,，或者現(xiàn)有藥物對其不起作用，” 德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教授Dr. Shapiro說,。“結(jié)果,，許多人只有選擇通過手術(shù)移除海馬體。海馬體是大腦儲存記憶的區(qū)域也往往是癲癇的所在地,，不少患者不得不在記憶與癲癇之間做出選擇,。”
據(jù)統(tǒng)計(jì)，十人中就有一人終生面臨著癲癇發(fā)作的危險(xiǎn),，大腦外傷,、中風(fēng)或藥物過量等多種原因都可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。研究人員指出,，大腦中離子通道蛋白發(fā)生故障引發(fā)不可控的電活性是癲癇發(fā)作的主要誘因,。
而這項(xiàng)研究的主要貢獻(xiàn)是，發(fā)現(xiàn)了癲癇發(fā)作后啟動的特定基因,，該基因啟動后會發(fā)出大量信號來抑制不受控制的神經(jīng)沖動,。研究人員指出，人們在初次經(jīng)歷癲癇發(fā)作后,，若使用能放大上述反應(yīng)的藥物,，就有望避免毀滅性的癲癇發(fā)作并防止癲癇復(fù)發(fā)。
研究人員發(fā)現(xiàn),，離子通道“M-channel”是大腦過度興奮的有力“剎車”,，而AKAP79蛋白能夠召集更多M channel加入這種神經(jīng)保護(hù)性應(yīng)答機(jī)制，就像是個(gè)空中交通管制員,。研究人員指出,，這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于治療癲癇，也能夠幫助人們緩解慢性痛和情緒障礙等疾病,。
用藥物增加M-channel基因的表達(dá)或增強(qiáng)AKAP79的功能“能夠啟動這一神經(jīng)保護(hù)性機(jī)制,，” Dr. Shapiro說,。“在大腦受到外傷后正確使用這類藥物可能非常有效,。”這是首次深入解析癲癇發(fā)作時(shí)的神經(jīng)保護(hù)性機(jī)制，研究顯示,，提高大腦中M-channel的表達(dá)能夠強(qiáng)有力地控制癲癇發(fā)作時(shí)的神經(jīng)細(xì)胞沖動,。
研究人員在健康小鼠中誘發(fā)癲癇，對活細(xì)胞進(jìn)行成像并記錄了神經(jīng)細(xì)胞的電流,，以此監(jiān)測M-channel的活性,。他們發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作后海馬體內(nèi)M-channel的基因表達(dá)在24小時(shí)內(nèi)增加了十多倍,。但在缺乏AKAP79基因的小鼠體內(nèi)則完全沒有發(fā)現(xiàn)類似的保護(hù)性效果,。
“一些慢性痛疾病也涉及了神經(jīng)細(xì)胞的過度興奮,，例如偏頭疼和情緒障礙等，” Dr. Shapiro說,，“因此通過增加M-channel信號來減少神經(jīng)細(xì)胞的沖動,，對于治療這類疾病可能也同樣有效。”(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.neuron.2012.10.019
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Activity-Dependent Transcriptional Regulation of M-Type (Kv7) K+ Channels by AKAP79/150-Mediated NFAT Actions
Jie Zhang, Mark S. Shapiro
M-type K+ channels, encoded by KCNQ2KCNQ5 genes, play key roles in regulation of neuronal excitability; however, less is known about the mechanisms controlling their transcriptional expression. Here, we discovered a mechanism regulating KCNQ2/3 transcriptional expression by neuronal activity in rodent neurons, involving activation of calcineurin and nuclear factor of activated T cell (NFAT) transcription factors, orchestrated by A kinase-anchoring protein (AKAP)79/150. The signal requires Ca2+ influx through L-type Ca2+ channels and both local and global Ca2+ elevations. We postulate increased M-channel expression to act as a negative feedback to suppress neuronal hyperexcitability, demonstrated by profoundly upregulated KCNQ2/3 transcription in hippocampi from wild-type, but not AKAP150/, mice after drug-induced seizures. Thus, we suggest a distinct role of AKAP79/150 and the complex it organizes in activity-dependent M-channel transcription, which may potentially serve throughout the nervous system to limit overexcitability associated with disease states such as epilepsy.
