來自上海藥物所等處的研究人員采用基于熒光的篩選技術,，搭建了離子通道活性化合物篩選平臺，并從中發(fā)現多個活性化合物,，比如KCNQ1激動劑六氯酚（Hexachlorophene）,，相關研究成果公布在PLOS ONE雜志上。
文章的通訊作者分別是上海藥物所利民特聘研究員和高召兵博士,，第一作者為研究生鄭月明,。其中利民研究員早年畢業(yè)于武漢大學,，現為美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院神經科學系教授,，上海藥物所客座研究員。利民教授是約翰霍普金斯大學離子通道中心的創(chuàng)始人及主任,，同時擔任約翰霍普金斯大學高通量生物中心副主任等,。
離子通道是生命有機體保持正常功能的基石之一,，其介導的生物電信號在心臟跳動,、激素分泌、信號傳導及認知記憶等所有生命過程中均起著關鍵作用,。離子通道在基因水平的突變可導致包括神經系統(tǒng),、心血管系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)疾病在內的多種疾病,，因此是最重要的藥物靶點之一，同時也是藥物安全性評價的指標之一,。離子通道功能檢測依賴于對其介導的微小電流的測量,，因技術手段的限制，化合物篩選通量較低成為離子通道藥物發(fā)現的瓶頸和關鍵步驟,。
KCNQ通道是電壓門控鉀通道的第七個家族,，共有五個亞型，其中KCNQ1主要分布在心臟,，其基因突變可導致嚴重心律失常,；KCNQ2和KCNQ3在神經系統(tǒng)興奮性調節(jié)中起著重要作用，是癲癇和疼痛等與神經興奮性升高相關疾病的藥物靶點,。
在這篇文章中,，研究人員采用基于熒光的篩選技術，針對KCNQ通道進行藥物篩選,，從成藥庫中發(fā)現多個活性化合物,，比如KCNQ1激動劑六氯酚（Hexachlorophene，HCP）,。六氯酚是局部抗炎處方藥pHisoHex的主要活性成分，其對鉀離子通道的調節(jié)作用為首次報道,。
研究人員證明HCP能提高KCNQ1/KCNE1電流，并且通過進一步心肌細胞研究,，發(fā)現HCP能極大的縮短動作電位時程。而且HCP還能恢復長QT綜合征（LQTs）突變的功能,。由此研究人員認為HCP是一種新型KCNQ1/KCNE1活化劑,，未來也許能用于治療LQTs等方面的疾病,。
長QT綜合征在人群中的發(fā)病率為1/2500,，是遺傳缺陷的離子通道功能異常的電疾病，主要特征為心電圖顯示QT間期延長,，常伴惡性室性心律失常(室性心動過速通常為尖端扭轉型室速,心室顫動),、暈厥發(fā)作或心源性猝死,。
近期離子通道研究中，來自加州大學舊金山分校的研究人員利用TMEM16F敲除小鼠模型,，發(fā)現了細胞質膜上出現磷脂紊亂的一種新機制,，磷脂紊亂是血小板凝固過程中血小板激活的一個關鍵前步驟。
研究人員構建了一個TMEM16F敲除小鼠,，此種小鼠存在出血缺陷,，在鈣離子依賴性磷脂酰絲氨酸存在的情況下會出現血小板缺乏癥，在血小板前體巨核細胞中會缺乏鈣離子激活的陽離子電流,。同時研究人員也發(fā)現TMEM16F異源表達會產生一個小電導鈣離子激活非選擇性陽離子（small-conductance Ca2+-activated nonselective cation ,，SCAN）電流，此電流產生sp單通道電導,，而不是CaCC（鈣離子激活氯離子通道）,。
TMEM16F-SCAN 通道能通過單價和二價陽離子，包括鈣離子,，并且具有鈣離子和電壓的協(xié)同門控能力,。研究人員進一步分析還發(fā)現假設孔區(qū)域中的一個殘基對于TMEM16F-SCAN和TMEM16A-CACC通道中陽離子和陰離子選擇性至關重要。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1371/journal.pone.0051820
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Hexachlorophene Is a Potent KCNQ1/KCNE1 Potassium Channel Activator Which Rescues LQTs Mutants
Yueming Zheng, Xuejing Zhu, Pingzheng Zhou, Xi Lan, Haiyan Xu, Min Li mail, Zhaobing Gao mail
The voltage-gated KCNQ1 potassium channel is expressed in cardiac tissues, and coassembly of KCNQ1 with an auxiliary KCNE1 subunit mediates a slowly activating current that accelerates the repolarization of action potential in cardiomyocytes. Mutations of KCNQ1 genes that result in reduction or loss of channel activity cause prolongation of repolarization during action potential, thereby causing long QT syndrome (LQTs). Small molecule activators of KCNQ1/KCNE1 are useful both for understanding the mechanism of the complex activity and for developing therapeutics for LQTs. In this study we report that hexachlorophene (HCP), the active component of the topical anti-infective prescription drug pHisoHex, is a KCNQ1/KCNE1 activator. HCP potently increases the current amplitude of KCNQ1/KCNE1 expressed by stabilizing the channel in an open state with an EC50 of 4.61±1.29 μM. Further studies in cardiomyocytes showed that HCP significantly shortens the action potential duration at 1 μM. In addition, HCP is capable of rescuing the loss of function of the LQTs mutants caused by either impaired activation gating or phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) binding affinity. Our results indicate HCP is a novel KCNQ1/KCNE1 activator and may be a useful tool compound for the development of LQTs therapeutics.
