一種金標準（gold-standard）藥物治療——嗎啡實際上會造成更嚴重的疼痛,，這對于忍受疼痛折磨的個體而言無疑是一個殘酷的打擊,。然而根據(jù)發(fā)表在1月6日《自然神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志上的一項研究，那些接受嗎啡治療而使疼痛加劇的成人及兒童有可能離獲得解脫又近了一步,。
“我們的研究確定了嗎啡增加疼痛的一條分子信號通路,，并提出了一些潛在的新途徑，可讓嗎啡對更多的患者有效發(fā)揮作用,，”論文的資深作者,、加拿大拉瓦爾大學(xué)教授Yves De Koninck博士說。該研究小組還包括來自多倫多病童醫(yī)院,、加拿大魁北克精神衛(wèi)生研究所,、美國和意大利的研究人員。
止痛新途徑
新研究不僅確定了一條可以抑制嗎啡所致疼痛的靶途徑,，還將嗎啡引起的疼痛過敏與嗎啡耐受區(qū)分開來,，這兩種現(xiàn)象從而被認為是由相同的機制所引起。
“當嗎啡不能充分緩解疼痛時,，通常傾向于增加劑量。如果更高的劑量能夠緩解疼痛,，眾所周知,，這就是典型的嗎啡耐受。然而有時候,，頗為自相矛盾的是,，增加嗎啡會導(dǎo)致疼痛加劇，”論文的共同作者Michael Salter博士說,。Salter博士是加拿大神經(jīng)可塑性和疼痛首席科學(xué)家,、多倫多大學(xué)生理學(xué)教授、多倫多病童醫(yī)院神經(jīng)科學(xué)和精神衛(wèi)生科主任及資深科學(xué)家,。
De Koninck 博士說：“疼痛專家一直認為,，嗎啡耐受和過敏只是相同反應(yīng)的不同表現(xiàn)。然而我們發(fā)現(xiàn),，嗎啡耐受與嗎啡誘導(dǎo)的疼痛,，兩者之間的細胞和信號傳導(dǎo)過程有很大的不同。”
Salter博士補充說：“我們確定,，脊髓中一種稱作小膠質(zhì)細胞的特化細胞是嗎啡誘導(dǎo)的疼痛過敏的罪魁禍首,。當嗎啡對小膠質(zhì)細胞中的某些受體起作用時，它會觸發(fā)一連串事件，最終導(dǎo)致疼痛傳遞神經(jīng)細胞活性增加而非減少,。”
研究人員還確定了對嗎啡這一副作用負責的分子,。De Koninck 博士說：“一種稱作KCC2的蛋白調(diào)控了氯離子運輸，以及對傳送至大腦的感覺信號的適當控制,。嗎啡抑制了這一蛋白的活性,，引起異常的疼痛直覺。通過恢復(fù)正常的KCC2活性,，我們有可能能夠防止疼痛過敏,。” De Koninck博士和拉瓦爾大學(xué)的研究人員正在對能夠維持KCC2功能，由此防止痛覺過敏的一些新分子進行測試,。
De Koninck 博士說：“這一KCC2信號途徑似乎適應(yīng)于短期及長期嗎啡給藥,。因此，為開發(fā)出新策略改善手術(shù)后及慢性疼痛治療提供了基礎(chǔ),。”
Salter博士補充說：“我們的研究發(fā)現(xiàn)對于那些因癌癥或神經(jīng)損傷等,、忍受各種類型頑固性疼痛，而同時因為疼痛過敏又不得不停止嗎啡或其它阿片類藥物治療的個體具有重要的影響,。”
疼痛的代價
疼痛被視作是一種悄無聲息的健康危機,，全球有數(shù)以百萬計的人飽受此折磨。疼痛對于人類生活質(zhì)量具有深遠的負面影響,。疼痛幾乎影響到人類生存的方方面面,，得不到及時治療或治療不充分使得疼痛成為了最常見的致殘原因。據(jù)加拿大疼痛協(xié)會估計,，慢性疼痛至少累及五分之一的加拿大人,，將醫(yī)療費用和生產(chǎn)力喪失導(dǎo)致的損失包括在內(nèi)，加拿大每年的費用為550-600億美元,。
“當最強有力的藥物只能加劇他們的痛苦時,，那些因疼痛而喪失能力的人們別無選擇，” De Koninck博士說,。
Salter博士說：“疼痛會干擾個體生活的許多方面,。慢性疼痛的患者常常遭人離棄之感或飽受指責。由于給個體及其家庭帶來極大的負擔,，慢性疼痛也導(dǎo)致自殺風(fēng)險增高,。慢性疼痛可影響兒童，青少年及成人,。”從偏頭痛,、腕管綜合癥到癌癥、艾滋病,、糖尿病,、創(chuàng)傷,、帕金森氏病和許多其他的疾病，均可造成個體各種類型的疼痛,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nn.3295
PMC:
PMID:
Morphine hyperalgesia gated through microglia-mediated disruption of neuronal Cl− homeostasis
Francesco Ferrini, Tuan Trang, Theresa-Alexandra M Mattioli, Sophie Laffray, Thomas Del'Guidice, Louis-Etienne Lorenzo, Annie Castonguay, Nicolas Doyon, Wenbo Zhang,Antoine G Godin, Daniela Mohr, Simon Beggs, Karen Vandal, Jean-Martin Beaulieu,Catherine M Cahill, Michael W Salter & Yves De Koninck
A major unresolved issue in treating pain is the paradoxical hyperalgesia produced by the gold-standard analgesic morphine and other opiates. We found that hyperalgesia-inducing treatment with morphine resulted in downregulation of the K+-Cl− co-transporter KCC2, impairing Cl−homeostasis in rat spinal lamina l neurons. Restoring the anion equilibrium potential reversed the morphine-induced hyperalgesia without affecting tolerance. The hyperalgesia was also reversed by ablating spinal microglia. Morphine hyperalgesia, but not tolerance, required μ opioid receptor–dependent expression of P2X4 receptors (P2X4Rs) in microglia and μ-independent gating of the release of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) by P2X4Rs. Blocking BDNF-TrkB signaling preserved Cl− homeostasis and reversed the hyperalgesia. Gene-targeted mice in which Bdnf was deleted from microglia did not develop hyperalgesia to morphine. However, neither morphine antinociception nor tolerance was affected in these mice. Our findings dissociate morphine-induced hyperalgesia from tolerance and suggest the microglia-to-neuron P2X4-BDNF-KCC2 pathway as a therapeutic target for preventing hyperalgesia without affecting morphine analgesia.
