SIRT基因是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，與酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子Sir2同源性最高的同系物,，被稱為長壽基因,，圍繞這一基因已經(jīng)展開了許多研究，近期來自香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院,，港大研究與創(chuàng)新深圳研究院,，廣東醫(yī)學(xué)院等處的研究人員發(fā)表了題為“Resveratrol Rescues SIRT1-Dependent Adult Stem Cell Decline and Alleviates Progeroid Features in Laminopathy-Based Progeria”的文章，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能通過LAMINA激活SIRT1,，從而增加成人干細(xì)胞數(shù)量,，延緩衰老。相關(guān)成果公布在Cell Metabolism雜志上。
文章的通訊作者分別是香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院周中軍博士,，以及劉寶華博士,。周中軍博士在胞外基質(zhì)和金屬蛋白酶基因研究領(lǐng)域有很高的造詣，在Nature系列雜志上發(fā)表了多篇有影響的論文,，開創(chuàng)了用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究早老癥的新方向,。
闡釋壽命調(diào)控機(jī)制，實(shí)現(xiàn)延緩衰老,、延長壽命的目的一直以來是人們關(guān)注的焦點(diǎn)及自然科學(xué)研究的熱點(diǎn),。沉默信息調(diào)節(jié)蛋白2(Sir2)，因其自身獨(dú)特的生物學(xué)性質(zhì)和功能,，成為調(diào)控壽命基因研究的熱點(diǎn),。而SIRT則是其在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的同系物，近年來對于這一作用因子通過調(diào)控其下游作用元件發(fā)揮生理功能的研究受到追捧,，但還需要更深入的了解其中具體的分子作用機(jī)制,。
一般認(rèn)為，白藜蘆醇是與SIRT1相互作用的主要因子之一,，但此前的一項(xiàng)研究指出SIRT1并不是白藜蘆醇的靶蛋白,，而在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇是通過結(jié)合衰老中變異的人體蛋白LAMINA,，從而活化長壽基因SIRT1,，延緩衰老癥狀的，并且研究人員也通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明,，喂食白藜蘆醇的早老癥小鼠能延長其壽命,。
白藜蘆醇(Resveratrol)是葡萄和紅酒中的一種備受關(guān)注的天然產(chǎn)物，之前的研究發(fā)現(xiàn)這種酚類衍生物在糖尿病及肥胖癥的預(yù)防,、改善方面可能發(fā)揮了重要作用,。
研究人員通過早老癥小鼠研究發(fā)現(xiàn)，早老癥小鼠是因?yàn)轶w內(nèi)蛋白LaminA出現(xiàn)變異,，導(dǎo)致其身體產(chǎn)生大量早老素,，而長壽基因SIRT1的活性也因此下降，導(dǎo)致干細(xì)胞數(shù)目和活性下降,，身體機(jī)能隨之逐漸衰老。
隨后他們又發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以對抗這種衰老,，其作用的分子機(jī)制是通過結(jié)合LaminA,，激活活性有所下降的SIRT1，令其再次復(fù)活,，增加干細(xì)胞數(shù)量,，從而延緩衰老過程。為了證明這一點(diǎn)，研究人員給20只患上早老癥的小鼠喂食白藜蘆醇液體,，每周喂飲約1-2mg,，另外一組同樣數(shù)量為20只的小鼠對照組則不喂食。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，喂食了白藜蘆醇的小鼠能存活5-7個(gè)月,，比對照組平均長壽長，并且骨密度也增加了7%,，體重增加30%,。
這將有助于開發(fā)抗衰老藥物，而且也有助于研發(fā)針對人類壽命,，和退化性疾病如骨質(zhì)疏松癥的藥物研發(fā),。
此前來自美國國立衛(wèi)生研究院，中山大學(xué)藥學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇并不如以往認(rèn)為的那樣,，是直接作用于與衰老相關(guān)的蛋白,，而是通過抑制調(diào)節(jié)能量代謝的磷酸二酯酶。
研究人員追蹤加入了白藜蘆醇的細(xì)胞的代謝情況,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇的活性需要一種腺苷酸活化蛋白激酶AMPK的參與,，這與之前所認(rèn)為的白藜蘆醇主要是與衰老有關(guān)的沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1）相互作用的觀點(diǎn)不同——幾年前，研究人員曾發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇似乎可以通過激活Sirtuin蛋白家族中的蛋白,，從而改善與線粒體功能障礙相關(guān)的代謝紊亂,。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.cmet.2012.11.007
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Resveratrol Rescues SIRT1-Dependent Adult Stem Cell Decline and Alleviates Progeroid Features in Laminopathy-Based Progeria
Baohua Liu, Shrestha Ghosh, Xi Yang, Huiling Zheng, Xinguang Liu, Zimei Wang, Guoxiang Jin, Bojian Zheng, Brian K. Kennedy, Yousin Suh, Matt Kaeberlein, Karl Tryggvason, Zhongjun Zhou
Abnormal splicing of LMNA gene or aberrant processing of prelamin A results in progeroid syndrome. Here we show that lamin A interacts with and activates SIRT1. SIRT1 exhibits reduced association with nuclear matrix (NM) and decreased deacetylase activity in the presence of progerin or prelamin A, leading to rapid depletion of adult stem cells (ASCs) in Zmpste24/ mice. Resveratrol enhances the binding between SIRT1 and A-type lamins to increases its deacetylase activity. Resveratrol treatment rescues ASC decline, slows down body weight loss, improves trabecular bone structure and mineral density, and significantly extends the life span in Zmpste24/ mice. Our data demonstrate lamin A as an activator of SIRT1 and provide a mechanistic explanation for the activation of SIRT1 by resveratrol. The link between conserved SIRT1 longevity pathway and progeria suggests a stem cell-based and SIRT1 pathway-dependent therapeutic strategy for progeria.
