細(xì)胞以多種方式經(jīng)受壓力,。溫度變化,、蛋白質(zhì)錯誤折疊及氧化性損傷都可以引起細(xì)胞應(yīng)激,。然而不論在何種形式的壓力下,，所有細(xì)胞都會快速停止蛋白質(zhì)合成。
來自康奈爾大學(xué)的一項新研究揭示了,，細(xì)胞如何在壓力過程中快速停止蛋白質(zhì)合成,，而一旦壓力過去隨后即恢復(fù)蛋白質(zhì)合成活動的機(jī)制。
如果在壓力過程中,，蛋白質(zhì)繼續(xù)合成,，會造成細(xì)胞能量浪費，受損蛋白質(zhì)累積,，導(dǎo)致毒副反應(yīng)和疾病,。
以往，研究人員認(rèn)為壓力過程中，只有在翻譯機(jī)器開始閱讀mRNA這一時間點,，蛋白質(zhì)合成才受到控制,。
發(fā)表在1月3日《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上的這項新研究，報告稱和蛋白質(zhì)合成實際上是在蛋白質(zhì)合成過程的隨后階段,，即延伸期（elongation）——中途停止,。
研究人員利用自身開發(fā)的一種技術(shù)，對核糖體蛋白質(zhì)合成過程進(jìn)行了監(jiān)控,。他們發(fā)現(xiàn),，當(dāng)存在壓力及錯誤折疊的蛋白時，核糖體在延伸過程早期停頓下來,，生成的新氨基酸鏈（肽）還不到50個氨基酸的長度,。
論文的資深作者、康奈爾大學(xué)營養(yǎng)科學(xué)助理教授錢書兵（Shu-Bing Qian）說：“我們感到非常驚訝,。我們本以為它隨處停頓,，然而我們發(fā)現(xiàn)核糖體只停頓在第50個氨基酸處。我們意識到,，翻譯機(jī)器一定利用了某種機(jī)制在這一區(qū)域控制通行,。”
當(dāng)肽合成之時，它們是從核糖體末端的隧道中出來,，大約30-50個氨基酸長度,。“在隧道內(nèi)，新形成的肽對外隱藏,，”錢書兵說,。然而一旦出現(xiàn)，伴侶分子就會幫助將它們拉出核糖體,。
研究人員發(fā)現(xiàn)在壓力下,，當(dāng)新生肽從隧道中出來時，沒有伴侶分子將它們拉出,。轉(zhuǎn)而，這些伴侶分子被招募,，幫助將壓力導(dǎo)致的受損肽折疊成蛋白,。
錢書兵說：“我們的研究表明，伴侶分子不僅幫助折疊,，還控制了核糖體,。我們利用化學(xué)抑制劑來抑制無壓力細(xì)胞中的伴侶分子，它們停頓在完全相同的位置,。“
盡管錢書兵和同事們是在蛋白質(zhì)錯誤折疊引起壓力的條件下觀察這一過程的,，他們相信不管壓力源如何，發(fā)生的過程應(yīng)該是相同的。
如果在壓力過程中繼續(xù)生成肽,，它們將會受損并累積,，導(dǎo)致毒副效應(yīng)和疾病。生長失控的癌細(xì)胞具有非常高水平的伴侶分子,，能不斷合成蛋白,。研究人員已經(jīng)開發(fā)了一些伴侶分子抑制劑，將其作為遏制癌癥的一種方法,。在本研究中也是應(yīng)用這類抑制劑來抑制正常細(xì)胞中的伴侶分子,。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.molcel.2012.12.001
PMC:
PMID:
Cotranslational Response to Proteotoxic Stress by Elongation Pausing of Ribosomes
Botao Liu1, 4, Yan Han2, 3, 4, Shu-Bing Qian1, 2, ,
Translational control permits cells to respond swiftly to a changing environment. Rapid attenuation of global protein synthesis under stress conditions has been largely ascribed to the inhibition of translation initiation. Here we report that intracellular proteotoxic stress reduces global protein synthesis by halting ribosomes on transcripts during elongation. Deep sequencing of ribosome-protected messenger RNA (mRNA) fragments reveals an early elongation pausing, roughly at the site where nascent polypeptide chains emerge from the ribosomal exit tunnel. Inhibiting endogenous chaperone molecules by a dominant-negative mutant or chemical inhibitors recapitulates the early elongation pausing, suggesting a dual role of molecular chaperones in facilitating polypeptide elongation and cotranslational folding. Our results further support the chaperone “trapping” mechanism in promoting the passage of nascent chains. Our study reveals that translating ribosomes fine tune the elongation rate by sensing the intracellular folding environment. The early elongation pausing represents a cotranslational stress response to maintain the intracellular protein homeostasis.
