來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和武漢大學(xué)的科學(xué)家們?cè)谛卵芯恐凶C實(shí)：抑制普通成纖維細(xì)胞的單個(gè)蛋白,，即足以直接將細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元,。這些研究結(jié)果有可能對(duì)神經(jīng)退行性疾病,，如亨廷頓氏病,、帕金森氏病和阿爾茨海默氏癥等，開(kāi)發(fā)新療法產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。相關(guān)論文發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞成為幾乎所有細(xì)胞類(lèi)型,，是大量不同的治療嘗試及努力中極重要的一步,。近年來(lái),，科學(xué)家們?cè)谶@方面的能力得到了顯著提高。新研究將焦點(diǎn)放在了一種稱作PTB的蛋白令人驚訝和獨(dú)特的作用上,。長(zhǎng)久以來(lái)人們都知道作為一種RNA結(jié)合蛋白,，PTB在選擇性RNA剪接中起重要作用。在新研究中,，科學(xué)家們通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，這一蛋白在與某一microRNA有關(guān)的反饋回路中發(fā)揮了特別的調(diào)控作用。
microRNA是一類(lèi)調(diào)控人類(lèi)高達(dá)60%的基因表達(dá)的小分子,。目前,，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大約有800種miRNAs，并在不同程度上確定了它們的特征,。其中有一種名為miR-124的miRNA,，在大腦發(fā)育過(guò)程中特異地調(diào)控了PTB的水平。
研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)不同細(xì)胞類(lèi)型中的PTB耗盡時(shí),，它們會(huì)變成神經(jīng)元樣細(xì)胞或甚至是功能性神經(jīng)元,，這是一個(gè)意料之外的效應(yīng)。他們確定,，PTB蛋白在一個(gè)復(fù)雜的回路中發(fā)揮了功能,。這一復(fù)雜回路也與一組稱作REST的轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)，眾所周知REST可以沉默非神經(jīng)元細(xì)胞中的神經(jīng)元基因表達(dá),。
課題領(lǐng)頭人,、加州大學(xué)圣地亞哥分校細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)教授傅向東（Xiang-Dong Fu）表示,，目前尚不清楚是哪些神經(jīng)元信號(hào)或其他信號(hào)開(kāi)啟了這一回路，原理上它可以發(fā)生在這一環(huán)路的任何一點(diǎn),。然而,，在細(xì)胞中人為操縱PTB的水平，誘導(dǎo)細(xì)胞變成神經(jīng)元,，為科學(xué)家們尋找各種神經(jīng)退行性疾病的新療法提供了誘人的可能性,。
據(jù)估計(jì)，每4個(gè)美國(guó)人中就有1人在其一生中將會(huì)患上一種神經(jīng)退行性疾病,，或是阿爾茨海默氏癥,、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥或是肌萎縮側(cè)索硬化癥,。
傅向東說(shuō)：“所有這些疾病目前都無(wú)法治愈?，F(xiàn)有的治療只是側(cè)重試圖保護(hù)神經(jīng)元或是減慢退化速度。人們一直在致力實(shí)現(xiàn)用胚胎干細(xì)胞替代損失神經(jīng)元,，但當(dāng)前仍存在許多的挑戰(zhàn),，包括如外源DNA的使用等問(wèn)題，事實(shí)上,，這是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程,，且效率低下。”
傅向東解釋說(shuō),，REST表達(dá)于除神經(jīng)元之外的所有細(xì)胞中,。PTB自身是miR-124的靶標(biāo)，但同時(shí)也是這一microRNA攻擊包括REST在內(nèi)的其他細(xì)胞靶標(biāo)的一個(gè)阻斷物（break）,。
在非神經(jīng)細(xì)胞中,，REST抑制miR-124，PTB驅(qū)動(dòng)這一負(fù)反饋環(huán),。但在神經(jīng)元誘導(dǎo)過(guò)程中,，miR-124獲得誘導(dǎo)，PTB減少,；沒(méi)有PTB作為阻斷,，REST會(huì)被分解；沒(méi)有REST,，會(huì)導(dǎo)致生成額外的miR-124,。這一回路因此變成了一個(gè)正前饋（positive feed forward），可將非神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成神經(jīng)元,。
“如果我們知道如何操縱PTB,，其似乎是一種主要調(diào)控因子，我們或許最終能夠避免一些問(wèn)題,，利用患者退化神經(jīng)元附近的細(xì)胞來(lái)生成新神經(jīng)元,，”傅向東說(shuō),。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.cell.2012.11.045
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PMID:
Direct Conversion of Fibroblasts to Neurons by Reprogramming PTB-Regulated MicroRNA Circuits
Yuanchao Xue, Kunfu Ouyang, Jie Huang, Yu Zhou, Hong Ouyang, Hairi Li, Gang Wang, Qijia Wu, Chaoliang Wei, Yanzhen Bi, Li Jiang, Zhiqiang Cai, Hui Sun, Kang Zhang, Yi Zhang, Ju Chen, Xiang-Dong Fu
The induction of pluripotency or trans-differentiation of one cell type to another can be accomplished with cell-lineage-specific transcription factors. Here, we report that repression of a single RNA binding polypyrimidine-tract-binding (PTB) protein, which occurs during normal brain development via the action of miR-124, is sufficient to induce trans-differentiation of fibroblasts into functional neurons. Besides its traditional role in regulated splicing, we show that PTB has a previously undocumented function in the regulation of microRNA functions, suppressing or enhancing microRNA targeting by competitive binding on target mRNA or altering local RNA secondary structure. A key event during neuronal induction is the relief of PTB-mediated blockage of microRNA action on multiple components of the REST complex, thereby derepressing a large array of neuronal genes, including miR-124 and multiple neuronal-specific transcription factors, in nonneuronal cells. This converts a negative feedback loop to a positive one to elicit cellular reprogramming to the neuronal lineage.
