生物芯片及應(yīng)用簡介
一、簡介
生物芯片（biochip）是指采用光導(dǎo)原位合成或微量點樣等方法，將大量生物大分子比如核酸片段,、多肽分子甚至組織切片、細胞等等生物樣品有序地固化于支持物（如玻片,、硅片,、聚丙烯酰胺凝膠、尼龍膜等載體）的表面,，組成密集二維分子排列,，然后與已標記的待測生物樣品中靶分子雜交，通過特定的儀器比如激光共聚焦掃描或電荷偶聯(lián)攝影像機（CCD）對雜交信號的強度進行快速,、并行,、高效地檢測分析，從而判斷樣品中靶分子的數(shù)量,。由于常用玻片/硅片作為固相支持物,，且在制備過程模擬計算機芯片的制備技術(shù)，所以稱之為生物芯片技術(shù),。根據(jù)芯片上的固定的探針不同,，生物芯片包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片,、細胞芯片,、組織芯片，另外根據(jù)原理還有元件型微陣列芯片,、通道型微陣列芯片,、生物傳感芯片等新型生物芯片。如果芯片上固定的是肽或蛋白,，則稱為肽芯片或蛋白芯片,；如果芯片上固定的分子是寡核苷酸探針或DNA,，就是DNA芯片。由于基因芯片（Genechip）這一專有名詞已經(jīng)被業(yè)界的領(lǐng)頭羊Affymetrix公司注冊專利,，因而其他廠家的同類產(chǎn)品通常稱為DNA微陣列(DNA Microarray),。這類產(chǎn)品是目前最重要的一種，有寡核苷酸芯片,、cDNA芯片和Genomic芯片之分,，包括二種模式：一是將靶DNA固定于支持物上，適合于大量不同靶DNA的分析,，二是將大量探針分子固定于支持物上,，適合于對同一靶DNA進行不同探針序列的分析。
生物芯片技術(shù)是90年代中期以來影響最深遠的重大科技進展之一,，是融微電子學,、生物學、物理學,、化學,、計算機科學為一體的高度交叉的新技術(shù)，具有重大的基礎(chǔ)研究價值,，又具有明顯的產(chǎn)業(yè)化前景,。由于用該技術(shù)可以將極其大量的探針同時固定于支持物上，所以一次可以對大量的生物分子進行檢測分析,，從而解決了傳統(tǒng)核酸印跡雜交（Southern Blotting 和Northern Blotting等）技術(shù)復(fù)雜,、自動化程度低、檢測目的分子數(shù)量少,、低通量(low through-put)等不足,。而且，通過設(shè)計不同的探針陣列,、使用特定的分析方法可使該技術(shù)具有多種不同的應(yīng)用價值,，如基因表達譜測定、突變檢測,、多態(tài)性分析,、基因組文庫作圖及雜交測序（Sequencing by hybridization, SBH）等，為"后基因組計劃"時期基因功能的研究及現(xiàn)代醫(yī)學科學及醫(yī)學診斷學的發(fā)展提供了強有力的工具,，將會使新基因的發(fā)現(xiàn),、基因診斷、藥物篩選,、給藥個性化等方面取得重大突破,，為整個人類社會帶來深刻廣泛的變革。該技術(shù)被評為1998年度世界十大科技進展之一,。
二,、應(yīng)用領(lǐng)域
1 基因表達水平的檢測
用基因芯片進行的表達水平檢測可自動,、快速地檢測出成千上萬個基因的表達情況。Schena等采用擬南芥基因組內(nèi)共45個基因的cDNA微陣列（其中14個為完全序列,，31個為EST）,，檢測該植物的根、葉組織內(nèi)這些基因的表達水平,，用不同顏色的熒光素標記逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物后分別與該微陣列雜交,，經(jīng)激光共聚焦顯微掃描，發(fā)現(xiàn)該植物根和葉組織中存在26個基因的表達差異,，而參與葉綠素合成的CAB1基因在葉組織較根組織表達高500倍。Schena等用人外周血淋巴細胞的cDNA文庫構(gòu)建一個代表1046個基因的cDNA微陣列,，來檢測體外培養(yǎng)的T細胞對熱休克反應(yīng)后不同基因表達的差異,，發(fā)現(xiàn)有5個基因在處理后存在非常明顯的高表達，11個基因中度表達增加和6個基因表達明顯抑制,。該結(jié)果還用熒光素交換標記對照和處理組及RNA印跡方法證實,。在HGP完成之后，用于檢測在不同生理,、病理條件下的人類所有基因表達變化的基因組芯片為期不遠了,。
2 基因診斷
從正常人的基因組中分離出DNA與DNA芯片雜交就可以得出標準圖譜。從病人的基因組中分離出DNA與DNA芯片雜交就可以得出病變圖譜,。通過比較,、分析這兩種圖譜，就可以得出病變的DNA信息,。這種基因芯片診斷技術(shù)以其快速,、高效、敏感,、經(jīng)濟,、平行化、自動化等特點,，將成為一項現(xiàn)代化診斷新技術(shù),。例如Affymetrix公司，把P53基因全長序列和已知突變的探針集成在芯片上,，制成P53基因芯片,，將在癌癥早期診斷中發(fā)揮作用。又如,，Heller等構(gòu)建了96個基因的cDNA微陣,，用于檢測分析風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）相關(guān)的基因，以探討DNA芯片在感染性疾病診斷方面的應(yīng)用?，F(xiàn)在,，肝炎病毒檢測診斷芯片,、結(jié)核桿菌耐藥性檢測芯片、多種惡性腫瘤相關(guān)病毒基因芯片等一系列診斷芯片逐步開始進入市場,?；蛟\斷是基因芯片中最具有商業(yè)化價值的應(yīng)用。
3 藥物篩選
如何分離和鑒定藥的有效成份是目前中藥產(chǎn)業(yè)和傳統(tǒng)的西藥開發(fā)遇到的重大障礙,，基因芯片技術(shù)是解決這一障礙的有效手段,，它能夠大規(guī)模地篩選、通用性強,，能夠從基因水平解釋藥物的作用機理,，即可以利用基因芯片分析用藥前后機體的不同組織、器官基因表達的差異,。如果再c DNA表達文庫得到的肽庫制作肽芯片,，則可以從眾多的藥物成分中篩選到起作用的部分物質(zhì)。還有,，利用RNA,、單鏈DNA有很大的柔性，能形成復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu),，更有利與靶分子相結(jié)合,，可將核酸庫中的RNA或單鏈DNA固定在芯片上，然后與靶蛋白孵育,，形成蛋白質(zhì)-RNA或蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物,，可以篩選特異的藥物蛋白或核酸，因此芯片技術(shù)和RNA庫的結(jié)合在藥物篩選中將得到廣泛應(yīng)用,。在尋找HIV藥物中,，Jellis等用組合化學合成及DNA芯片技術(shù)篩選了654536種硫代磷酸八聚核苷酸，并從中確定了具有XXG4XX樣結(jié)構(gòu)的抑制物,，實驗表明,，這種篩選物對HIV感染細胞有明顯阻斷作用。生物芯片技術(shù)使得藥物篩選,，靶基因鑒別和新藥測試的速度大大提高,，成本大大降低?；蛐酒幬锖Y選技術(shù)工作目前剛剛起步,，美國很多制藥公司已開始前期工作，即正在建立表達譜數(shù)據(jù)庫,，從而為藥物篩選提供各種靶基因及分析手段,。這一技術(shù)具有很大的潛在應(yīng)用價值。
4 個體化醫(yī)療
臨床上,，同樣藥物的劑量對病人甲有效可能對病人乙不起作用,，而對病人丙則可能有副作用,。在藥物療效與副作用方面，病人的反應(yīng)差異很大,。這主要是由于病人遺傳學上存在差異（單核苷酸多態(tài)性,，SNP），導(dǎo)致對藥物產(chǎn)生不同的反應(yīng),。例如細胞色素P450酶與大約25%廣泛使用的藥物的代謝有關(guān),，如果病人該酶的基因發(fā)生突變就會對降壓藥異喹胍產(chǎn)生明顯的副作用，大約5%~10%的高加索人缺乏該酶基因的活性?，F(xiàn)已弄清楚這類基因存在廣泛變異,，這些變異除對藥物產(chǎn)生不同反應(yīng)外，還與易犯各種疾病如腫瘤,、自身免疫病和帕金森病有關(guān),。如果利用基因芯片技術(shù)對患者先進行診斷，再開處方,，就可對病人實施個體優(yōu)化治療。另一方面,，在治療中,，很多同種疾病的具體病因是因人而異的，用藥也應(yīng)因人而異,。例如乙肝有較多亞型,，HBV基因的多個位點如S、P及C基因區(qū)易發(fā)生變異,。若用乙肝病毒基因多態(tài)性檢測芯片每隔一段時間就檢測一次,，這對指導(dǎo)用藥防止乙肝病毒耐藥性很有意義。又如,，現(xiàn)用于治療AIDS的藥物主要是病毒逆轉(zhuǎn)錄酶RT和蛋白酶PRO的抑制劑,，但在用藥3-12月后常出現(xiàn)耐藥，其原因是rt,、pro基因產(chǎn)生一個或多個點突變,。Rt基因四個常見突變位點是Asp67→Asn、Lys70→Arg,、Thr215→Phe,、Tyr和Lys219→Glu,四個位點均突變較單一位點突變后對藥物的耐受能力成百倍增加。如將這些基因突變部位的全部序列構(gòu)建為DNA芯片,，則可快速地檢測病人是這一個或那一個或多個基因發(fā)生突變,，從而可對癥下藥，所以對指導(dǎo)治療和預(yù)后有很大的意義,。
5 測序
基因芯片利用固定探針與樣品進行分子雜交產(chǎn)生的雜交圖譜而排列出待測樣品的序列,，這種測定方法快速而具有十分誘人的前景,。Mark chee等用含135000個寡核苷酸探針的陣列測定了全長為16.6kb的人線粒體基因組序列，準確率達99%,。Hacia等用含有48000個寡核苷酸的高密度微陣列分析了黑猩猩和人BRCA1基因序列差異,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在外顯子11約3.4kb長度范圍內(nèi)的核酸序列同源性在98.2%到83.5%之間，提示了二者在進化上的高度相似性,。據(jù)未經(jīng)證實的報道,，去年有一種不成熟的生物芯片在15分鐘內(nèi)完成了1．6萬個堿基對的測定，96個這樣的生物芯片的平行工作,，就相當于每天1．47億個堿基對的分析能力,！
6 生物信息學研究
人類基因組計劃（HGP）是人類為了認識自己而進行的一項偉大而影響深遠的研究計劃。目前的問題是面對大量的基因或基因片斷序列如何研究其功能,，只有知道其功能才能真正體現(xiàn)HGP計劃的價值--破譯人類基因這部天書,。后基因組計劃、蛋白組計劃,、疾病基因組計劃等概念就是為實現(xiàn)這一目標而提出的,。基因的功能并不獨立的,一個基因表達的上調(diào)或者下調(diào)往往會影響上游和下游幾個基因表達狀態(tài)的改變,，從而進一步引起和這幾個基因相關(guān)的更多基因的表達模式的改變,。基因之間的這種復(fù)雜的相互作用組成了一張交錯復(fù)雜的立體的關(guān)系網(wǎng),。像過去那樣孤立的理解某個基因的功能已經(jīng)遠遠不夠了,，需要我們站在更高的層次全面的理解這種相互關(guān)系，全面了解不同個體基因變異,、不同組織,、不同時間、不同生命狀態(tài)等的基因表達差異信息,，并找出其中規(guī)律,。生物信息學將在其中扮演至關(guān)重要的角色?；蛐酒夹g(shù)就是為實現(xiàn)這一環(huán)節(jié)而建立的,，使對個體生物信息進行高速、并行采集和分析成為可能,，必將成為未來生物信息學研究中的一個重要信息采集和處理平臺,，成為基因組信息學研究的主要技術(shù)支撐。比如研究基因生物學功能的最好方式是監(jiān)測基因在不同組織,、不同發(fā)育階段,、不同健康狀況下在機體中活性的變化。這是一項非常麻煩的工作，但基因芯片技術(shù)可以允許研究人員同時測定成千上萬個基因的作用方式,，幾周內(nèi)獲得的信息用其它方法需要幾年才能得到,。
由于人類基因只是地球上幾十萬種生物基因資源中的一份子,在今后的幾十年內(nèi),人類將測出所有物種的"基因圖譜"。因此,類似如人類基因組計劃的上調(diào)或者下調(diào)往往會影響上游和下游幾個基因表達狀態(tài)的改變,，從而進一步引起和這幾個基因相關(guān)的更多基因的表達模式的改變,。基因之間的這種復(fù)雜的相互作用組成了一張交錯復(fù)雜的立體的關(guān)系網(wǎng),。像過去那樣孤立的理解某個基因的功能已經(jīng)遠遠不夠了,，需要我們站在更高的層次全面的理解這種相互關(guān)系，全面了解不同個體基因變異,、不同組織,、不同時間、不同生命狀態(tài)等的基因表達差異信息,，并找出其中規(guī)律,。生物信息學將在其中扮演至關(guān)重要的角色?；蛐酒夹g(shù)就是為實現(xiàn)這一環(huán)節(jié)而建立的,，使對個體生物信息進行高速、并行采集和分析成為可能,，必將成為未來生物信息學研究中的一個重要信息采集和處理平臺,，成為基因組信息學研究的主要技術(shù)支撐。比如研究基因生物學功能的最好方式是監(jiān)測基因在不同組織,、不同發(fā)育階段、不同健康狀況下在機體中活性的變化,。這是一項非常麻煩的工作,，但基因芯片技術(shù)可以允許研究人員同時測定成千上萬個基因的作用方式，幾周內(nèi)獲得的信息用其它方法需要幾年才能得到,。
由于人類基因只是地球上幾十萬種生物基因資源中的一份子,在今后的幾十年內(nèi),人類將測出所有物種的"基因圖譜",。因此,類似如人類基因組計劃的基因研究和生物信息產(chǎn)業(yè),還僅僅是一個起步，其將來的發(fā)展前景是無法估量的,。生物芯片作為生物信息學的主要技術(shù)支撐和操作平臺,，其廣闊的發(fā)展空間就不言而喻。
在實際應(yīng)用方面,，生物芯片技術(shù)可廣泛應(yīng)用于疾病診斷和治療,、藥物基因組圖譜、藥物篩選,、中藥物種鑒定,、農(nóng)作物的優(yōu)育優(yōu)選、司法鑒定,、食品衛(wèi)生監(jiān)督,、環(huán)境檢測,、國防等許多領(lǐng)域。它將為人類認識生命的起源,、遺傳,、發(fā)育與進化、為人類疾病的診斷,、治療和防治開辟全新的途徑,，為生物大分子的全新設(shè)計和藥物開發(fā)中先導(dǎo)化合物的快速篩選和藥物基因組學研究提供技術(shù)支撐平臺，這從我國99年3月國家科學技術(shù)部剛起草的《醫(yī)藥生物技術(shù)“十五”及2015年規(guī)劃》中便可見一斑：規(guī)劃所列十五個關(guān)鍵技術(shù)項目中,，就有八個項目（基因組學技術(shù),、重大疾病相關(guān)基因的分離和功能研究、基因藥物工程,、基因治療技術(shù),、生物信息學技術(shù)、組合生物合成技術(shù),、新型診斷技術(shù),、蛋白質(zhì)組學和生物芯片技術(shù)）要使用生物芯片。生物芯片技術(shù)被單列作為一個專門項目進行規(guī)劃,?？傊镄酒夹g(shù)在醫(yī)學,、生命科學,、藥業(yè)、農(nóng)業(yè),、環(huán)境科學等凡與生命活動有關(guān)的領(lǐng)域中均具有重大的應(yīng)用前景,。
擇自：（中華基因網(wǎng)）
生物芯片技術(shù)
20世紀90年代初開始實施的人類基因組計劃（Human genome project，HGP）取得了人們當初意料不到的巨大進展,。目前已經(jīng)測定了十多種微生物以及高等動植物的全基因組序列,，海量的基因序列數(shù)據(jù)正在以前所未有的速度膨脹。一個現(xiàn)實的科學問題擺到了人們面前：如何研究如此眾多基因在生命過程中所擔負的功能?如何有效利用如此海量的基因信息揭示人類生老病死的一般規(guī)律,，并為人類最終戰(zhàn)勝各種病魔提供有效武器?于是,，一項類似于計算機芯片技術(shù)的新興生物高技術(shù)———，隨著人類基因組研究的進展應(yīng)運而生了,。生物芯片的種類生物芯片是近10年在生命科學領(lǐng)域中迅速發(fā)展起來的一項高新技術(shù),。它主要是指通過微加工和微電子技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建微型生物化學分析系統(tǒng)，以實現(xiàn)對生命機體的組織,、細胞,、蛋白質(zhì)、核酸、糖類以及其他生物組分進行準確,、快速,、大信息量的檢測。目前常見的生物芯片分為三大類：即基因芯片（Genechip,，DNAchip,，DNAmi?croarray）、蛋白芯片（Proteinchip）,、芯片實驗室（Lab－on－a－chip）等,。
生物芯片主要特點是高通量、微型化和自動化,。生物芯片上高度集成的成千上萬密集排列的分子微陣列,，能夠在很短時間內(nèi)分析大量的生物分子，使人們能夠快速準確地獲取樣品中的生物信息,，檢測效率是傳統(tǒng)檢測手段的成百上千倍,。生物芯片將是繼大規(guī)模集成電路之后的又一次具有深遠意義的科學技術(shù)革命?；蛐酒巧镄酒夹g(shù)中發(fā)展最成熟和最先實現(xiàn)商品化的產(chǎn)品,。基因芯片是基于核酸探針互補雜交技術(shù)原理而研制的,。所謂核酸探針只是一段人工合成的堿基序列,，在探針上連接上一些可檢測的物質(zhì)，根據(jù)堿基互補的原理,，利用基因探針到基因混合物中識別特定基因,。基因芯片,，又稱DNA芯片,，DNA微陣列（DNAmicroar ray），和我們?nèi)粘Ｋf的計算機芯片非常相似,，只不過高度集成的不是半導(dǎo)體管,，而是成千上萬的網(wǎng)格狀密集排列的基因探針,，通過已知堿基順序的DNA片段,，來結(jié)合堿基互補序列的單鏈DNA，從而確定相應(yīng)的序列,，通過這種方式來識別異?；蚧蚱洚a(chǎn)物等。目前,，比較成熟的產(chǎn)品有檢測基因突變的基因芯片和檢測細胞基因表達水平的基因表達譜芯片,。基因芯片技術(shù)主要包括四個基本技術(shù)環(huán)節(jié)：芯片微陣列制備、樣品制備,、生物分子反應(yīng)和信號的檢測及分析,。
目前制備芯片主要采用表面化學的方法或組合化學的方法來處理固相基質(zhì)如玻璃片或硅片，然后使DNA片段或蛋白質(zhì)分子按特定順序排列在片基上,。目前已有將近40萬種不同的DNA分子放在1平方厘米的高密度基因芯片,，并且正在制備包含上百萬個DNA探針的人類基因芯片。生物樣品的制備和處理是基因芯片技術(shù)的第二個重要環(huán)節(jié),。生物樣品往往是非常復(fù)雜的生物分子混合體,，除少數(shù)特殊樣品外，一般不能直接與芯片進行反應(yīng),。要將樣品進行特定的生物處理,，獲取其中的蛋白質(zhì)或DNA、RNA等信息分子并加以標記,，以提高檢測的靈敏度,。第三步是生物分子與芯片進行反應(yīng)。芯片上的生物分子之間的反應(yīng)是芯片檢測的關(guān)鍵一步,。通過選擇合適的反應(yīng)條件使生物分子間反應(yīng)處于最佳狀況中,，減少生物分子之間的錯配比率，從而獲取最能反映生物本質(zhì)的信號,?；蛐酒夹g(shù)的最后一步就是芯片信號檢測和分析。目前最常用的芯片信號檢測方法是將芯片置入芯片掃描儀中,，通過采集各反應(yīng)點的熒光強弱和熒光位置,，經(jīng)相關(guān)軟件分析圖像，即可以獲得有關(guān)生物信息,。
蛋白芯片與基因芯片的原理相似,。不同之處有，一是芯片上固定的分子是蛋白質(zhì)如抗原或抗體等,。其二,，檢測的原理是依據(jù)蛋白分子、蛋白與核酸,、蛋白與其它分子的相互作用,。蛋白芯片技術(shù)出現(xiàn)得較晚，尚處于發(fā)展時期,，最近也取得了重大進展,。例如，最近一期國際著名科學（Science）雜志報道了酵母蛋白質(zhì)組芯片（pro?teomechip）,。這是目前為止第一個包含一種生物全部蛋白質(zhì)分子的蛋白質(zhì)芯片,。相信,，不久將會有包含更高等生物甚至人類蛋白質(zhì)組的蛋白質(zhì)芯片研制成功，并應(yīng)用于生物醫(yī)學基礎(chǔ)研究和疾病診斷,。芯片實驗室是生物芯片技術(shù)發(fā)展的最終目標,。它將樣品制備、生化反應(yīng)以及檢測分析的整個過程集約化形成微型分析系統(tǒng)?，F(xiàn)在已有由加熱器,、微泵、微閥,、微流量控制器,、微電極、電子化學和電子發(fā)光探測器等組成的芯片實驗室問世,，并出現(xiàn)了將生化反應(yīng),、樣品制備、檢測和分析等部分集成的生物芯片,。
例如可以將樣品制備和PCR擴增反應(yīng)同時在一塊小小的芯片上完成,。再如GeneLogic公司設(shè)計制造的生物芯片可以從待檢樣品中分離出DNA或RNA，并對其進行熒光標記,，然后當樣品流過固定于柵欄狀微通道內(nèi)的寡核苷酸探針時便可捕獲與之互補的靶核酸序列,。應(yīng)用自主開發(fā)的檢測設(shè)備即可實現(xiàn)對雜交結(jié)果的檢測與分析。這種芯片由于寡核苷酸探針具有較大的吸附表面積,，可以很靈敏地檢測到稀有基因的變化,。同時，由于該芯片設(shè)計的微通道具有濃縮和富集作用,，所以可以加速雜交反應(yīng),，縮短測試時間，從而降低了測試成本,。國內(nèi)外研究現(xiàn)狀生物芯片技術(shù)的飛速發(fā)展引起了世界各國的廣泛關(guān)注和重視,。1998年6月29日美國宣布正式啟動生物芯片計劃，美國國立衛(wèi)生部,、能源部,、商業(yè)部、司法部,、國防部,、中央情報局等均參與了此項目。
同時斯坦福大學,、麻省理工學院及部分國家實驗室也參與了該項目的研究和開發(fā),。世界各國也紛紛加大投入,，英國劍橋大學,、歐亞公司正在從事該領(lǐng)域的研究,。世界大型制藥公司尤其對基因芯片技術(shù)用于基因多態(tài)性、疾病相關(guān)性,、基因藥物開發(fā)和合成或天然藥物篩選等領(lǐng)域感興趣,，都已建立了或正在建立自己的芯片設(shè)備和技術(shù)。以生物芯片為核心的相關(guān)產(chǎn)業(yè)正在全球崛起,，目前美國已有10多家生物芯片公司股票上市,，平均每年股票上漲75％。專家統(tǒng)計：全球目前生物芯片工業(yè)產(chǎn)值為10億美元左右,，預(yù)計今后5年之內(nèi),，生物芯片的市場銷售可達到200億美元以上。
美國《財富》雜志刊文指出,，微處理器使我們的經(jīng)濟發(fā)生了根本變化,，給人類帶來了巨大的財富，改變了我們的生活方式,。然而,，生物芯片給人類帶來的影響可能更大。在20世紀科技史上有兩件事影響深遠,，一是微電子芯片,，它是計算機和許多家電的心臟，它改變了我們的經(jīng)濟和文化生活,，并已進入每一個家庭,；另一件事就是生物芯片，它將改變生命科學的研究方式,，革新醫(yī)學診斷和治療,，極大地提高人口素質(zhì)和健康水平。
生物芯片作為基因工業(yè)的一部分,，可廣泛用于醫(yī)學臨床診斷,、藥物開發(fā)、環(huán)境監(jiān)測等領(lǐng)域,，有著廣闊的市場前景,，對人類生活與健康將產(chǎn)生多方面深遠影響。鑒于生物芯片技術(shù)具有巨大理論意義和實際價值,，也為了我國生物芯片技術(shù)不再重蹈計算機芯片的覆轍,，我國政府、科技界和商業(yè)界幾乎同時意識到生物芯片技術(shù)的重大戰(zhàn)略意義和蘊藏的無限商機,，開展了生物芯片技術(shù)研發(fā),。其中最具代表性的事件就是2000年初由國內(nèi)從事生物芯片技術(shù)研究的多家單位進行強強聯(lián)合成立了國家生物芯片技術(shù)中心。中國工程院2000年1月6日在京舉辦首次工程科技論壇,，專題定為“生物芯片技術(shù)”,，與會科學家呼吁：以生物芯片技術(shù)為核心的各相關(guān)產(chǎn)業(yè)正在全球崛起,，世界工業(yè)發(fā)達國家已開始有計劃、大投入,、爭先恐后地對該領(lǐng)域知識產(chǎn)權(quán)進行保護,。我國應(yīng)迅速制定適合中國國情的對策，以避免出現(xiàn)像計算機產(chǎn)業(yè)那樣因沒有自己的芯片專利和技術(shù)而受制于人的被動局面,。目前國內(nèi)已有多家科研單位開始從事這方面的研究,。例如，清華大學,、中國科學院,、軍事醫(yī)學科學院等單位在國內(nèi)率先開展了生物芯片技術(shù)研究，建立了生物芯片技術(shù)體系,，并已在生物芯片技術(shù)和產(chǎn)品開發(fā)方面取得了較大突破,。可以相信不久將有我國自主生產(chǎn)的生物芯片產(chǎn)品投放市場,。
生物芯片的應(yīng)用生物芯片應(yīng)用前景十分廣闊,。如可以應(yīng)用于尋找新基因、DNA測序,、疾病診斷,、藥物篩選、毒理基因組學,、農(nóng)作物優(yōu)育和優(yōu)選,、環(huán)境檢測和防治、食品衛(wèi)生監(jiān)督以及司法鑒定等等,。使用基因芯片分析人類基因組,，可找出癌癥、糖尿病由遺傳基因缺陷引起疾病的致病的遺傳基因,。生物醫(yī)學研究人員可以在數(shù)秒鐘內(nèi)鑒定出導(dǎo)致癌癥的突變基因,。借助一小滴測試液，醫(yī)生們能預(yù)測藥物對病人的功效和是否有毒副作用,。利用基因芯片分析遺傳基因,，未來可以使糖尿病的確診率達到50％以上?？梢韵胂?，未來人們在體檢時，由搭載基因芯片的診斷機器人對受檢者取血,，轉(zhuǎn)瞬間體檢結(jié)果便可以顯示在計算機屏幕上,。利用基因診斷，醫(yī)療將從目前千篇一律的“大眾醫(yī)療”的時代,，過渡到依據(jù)個人遺傳背景而異的“個體化醫(yī)療”的時代,。生物芯片在疾病檢測診斷方面具有獨特的優(yōu)勢,，它可以在一張芯片上同時對多個病人進行多種疾病的檢測。僅用極小量的樣品,，在極短時間內(nèi)，向醫(yī)務(wù)人員提供大量的疾病診斷信息,，這些信息有助于醫(yī)生在短時間內(nèi)找到正確的治療措施,。例如對腫瘤、糖尿病,、傳染性疾病等常見病和多發(fā)病的臨床檢驗及健康人群檢查,，均可以應(yīng)用生物芯片技術(shù)。今后人們可以擁有個人化驗室,，無論在地球任何地方,，隨時可以對自己的健康狀況進行監(jiān)測。在藥物篩選方面,，目前國外幾乎所有的主要制藥公司都不同程度地采用了生物芯片技術(shù)來尋找藥物靶標,，查檢藥物的毒性或副作用。用芯片技術(shù)進行大規(guī)模的藥物篩選可以省略大量的動物試驗,，縮短藥物篩選所用時間,，從而帶動創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)?；蛐酒诃h(huán)保方面的應(yīng)用表現(xiàn)在,，可高效地探測到由微生物或有機物引起的污染，還能幫助研究人員找到并合成具有解毒和消化污染物功能的天然酶基因,。這種對環(huán)境友好的基因一旦被發(fā)現(xiàn),，研究人員將把它們轉(zhuǎn)入普通的細菌中，然后用這種轉(zhuǎn)基因細菌清理被污染的河流或土壤,。另外生物芯片在農(nóng)業(yè),、食品監(jiān)督、司法鑒定等方面都將作出重大貢獻,。生物芯片技術(shù)的深入研究和廣泛應(yīng)用,，將對21世紀人類生活和健康產(chǎn)生極其深遠的影響。作者簡介王升啟博士,，軍事醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所研究員,，國家生物芯片技術(shù)中心副主任，軍隊生物芯片技術(shù)重點實驗室主任,?？偤罂萍笺y星。
主要研究方向有：基因芯片技術(shù)研究和開發(fā),；反義技術(shù)和反義藥物,；中藥基因組學和化學組學研究等,。近年來主持國家863項目、國家973項目,、國家自然科學基金重點項目和面上項目,，以及軍隊和北京市重點項目等多項課題研究。在國內(nèi)外刊物發(fā)表論文100多篇,，獲得和申請國家發(fā)明專利10余項,，出版專著2部，獲得軍隊和省級科學技術(shù)進步獎3項,。陳忠斌博士,，軍事醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所副研究員。1999年7月于軍事醫(yī)學科學院獲生物化學與分子生物學博士學位后,，即在放射醫(yī)學研究所生物技術(shù)實驗室和軍隊生物芯片技術(shù)重點實驗室工作,。主要研究方向有：病毒基因芯片技術(shù)；應(yīng)用基因芯片技術(shù)研究病毒與宿主相互作用分子機理以及抗病毒藥物基礎(chǔ)研究等,；近年來參與和主持國家863項目,、國家973項目、國家自然科學基金重點項目等多項課題研究,。在國內(nèi)外刊物發(fā)表論文20多篇,，獲得和申請國家發(fā)明專利2項，獲得軍隊和省級科學技術(shù)進步獎2項,。
資料
●生物芯片是指通過微加工和微電子技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建微型生物化學分析系統(tǒng)
●和計算機芯片非常相似,，只不過高度集成的不是半導(dǎo)體管，而是成千上萬的網(wǎng)格狀密集排列的基因探針
●未來人們在體檢時,，由搭載基因芯片的診斷機器人對受檢者取血,，轉(zhuǎn)瞬間體檢結(jié)果便可以顯示在計算機屏幕上
●全球目前生物芯片工業(yè)產(chǎn)值為10億美元左右，預(yù)計今后5年之內(nèi),，生物芯片的市場銷售可達到200億美元以上生物芯片面面觀
摘自：《生物通》全軍生物芯片技術(shù)重點實驗室 陳忠斌 王升啟
《科學》：生物芯片與基因發(fā)現(xiàn)
最新一期《Science》發(fā)表K.K.Jain的文章Biochips for Gene Spotting,全文如下：發(fā)表生物芯片是目前生物技術(shù)中主要的技術(shù)之一,。研究人員從計算機技術(shù)中借用了微型化、整合,、平行化處理的技術(shù)來發(fā)展在芯片上的實驗室裝置和處理過程,。一般地，在芯片上的靶標是有序排列的樣本,，如cDNA,，寡核苷酸或者蛋白質(zhì)等。宏觀矩陣（Macroarraying）也可稱之為畫格子,，把樣本點到比較大的尼龍膜上,，通過雜交來分析它們。然而，微矩陣（Microarraying）的點直徑小于200微米,，并需要顯微分析,。把那么多的信息放在一個很小的空間里使得微矩陣有明顯的優(yōu)勢。一個微矩陣（DNA microarray）只占有幾平方厘米的空間,，但是包含了上千個靶點,，每一個點代表了一個基因的部分。因此,，在芯片上設(shè)計包含一個復(fù)雜生物體的所有基因,，大約30000到60000個是可能的。
隨著生物芯片技術(shù)的發(fā)展,，有很多的語言來描述它,。至少有23種不同的術(shù)語來描述微矩陣,。最常用的是稱之為“DNA芯片”（DNA chip）,，雖然“基因芯片”（geng chip）這個詞有時也用，但是GeneChip是Affymetrix公司基因分析研究用的專利微矩陣,，它能夠在一片上擺放多至400000個不同的寡核苷酸片段或10000個基因的每個基因的40個片段,。
DNA微矩陣系統(tǒng)是多用途的工具，可以用來變異分析,，基因測序和基因表達分析,。這些系統(tǒng)組合了DNA芯片和樣本處理裝置，用于閱讀信號分子的掃描儀,，分析數(shù)據(jù)的生物信息學工具等,。通過與固定在芯片上的寡核苷酸雜交，可以容易地在基因組規(guī)模上來定量分析特定mRNAs的表達或檢測基因組DNA的多態(tài)性,。
芯片技術(shù)也可以用來分析蛋白質(zhì),。如產(chǎn)品ProteinChip（Ciphergen biosystem Inc., Fremont, California）能把蛋白質(zhì)點陣到經(jīng)化學方法或酶、受體,、抗體等生物學方法處理過的固體表面。通過衡量與芯片表面的親和力來分析未知分子,，用聚焦的激光能量把它們從表面分離下來,，根據(jù)分子量來檢測。這樣的芯片可以用來進行免疫分析,，蛋白—蛋白間的相互作用和配體結(jié)合分析,。這兒主要集中于講DNA芯片的使用和不同類型的蛋白芯片。
DNA微矩陣是一種同時對上千個基因的表達進行分析的好工具,。最普遍的是,，微矩陣分析是通過熒光標記的cDNAs（來自RNA）與固定在芯片上的序列雜交。這兒，探針指的是熒光標記的DNAs,，靶標指的是固定的序列,。這些定義與傳統(tǒng)的雜交技術(shù)中的剛好相反，所以讀者需要注意,。
用于基因表達的微矩陣分析包括以下幾個步驟：
1） 矩陣的構(gòu)建,。點到芯片上的DNAs可以是cDNAs（部分或完整的），基因組DNAs,，或者是化學合成的寡核苷酸序列,。
2） 探針的準備。從樣本中抽提出RNA,，反轉(zhuǎn)錄成cDNA,。后面這一步驟包括了熒光染料整合到每個樣本的探針中。
3） 探針與矩陣的雜交,。來自兩個樣本的探針混合在一起，在芯片上都有其互補序列,。就如傳統(tǒng)的核酸雜交,，雜交條件經(jīng)過優(yōu)化使背景最小。未結(jié)合上的探針在掃描前被沖洗掉,。
4） 掃描和檢測,。用激光共聚焦的掃描儀來掃描雜交后的矩陣,，檢測用來標記探針的兩種熒光染料。熒光信息存儲在電腦中,，并進行分析和圖象建設(shè)。
5） 標準化和數(shù)據(jù)分析,。對每一種染料掃描后的圖象通過一定的軟件處理并合并得到每個點的重疊圖。點數(shù)和每點的強度定量確定,，確定背景強度并被減掉,。對照點,，或是額外加入的序列,，或是報道基因，或是每個樣本的總的熒光信號強度,，來幫助校正兩種熒光染料的標記差異和檢測效率,。一般的,，兩個樣本中的每個基因信號用控制好的強度進行掃描測量。
基于DNA矩陣的技術(shù)提供了相對簡單的方法來同時測量生物體中的所有基因的差異表達,，如在不同的細胞或組織樣本中的RNA轉(zhuǎn)錄物的相對水平,。當兩個不同來源（對照和疾病組織）的特定RNAs的水平差異可以通過兩種不同的顏色來代表，如藍和黃,。如果在兩個組織中的一個基因的表達水平相同,，電腦會用綠顏色表示。用藍或綠代表顏色的變化表明基因表達有差異,。用芯片技術(shù)來平行化分析基因的表達,，使得我們可以來了解參予基因表達調(diào)節(jié)的細胞中的過程。DNA矩陣的信息使研究者可以來研究在濾過性病菌感染而引起的疾病狀態(tài)下的或細胞轉(zhuǎn)化引起腫瘤狀態(tài)下的基因表達,。對這些變化的更全面的了解有助于對病毒復(fù)制,，發(fā)病機理和宿主抗病毒機理的了解。
微矩陣分析產(chǎn)生了巨大的數(shù)據(jù)組,。例如，對六個樣本的芯片實驗,，約有50000個基因,，以及10個不同的實驗條件產(chǎn)生3000000條基本數(shù)據(jù),。樣本圖象的交差對比分析將把此數(shù)據(jù)信息成倍翻番,。這么多的數(shù)據(jù)需要大規(guī)模的信息存儲，分析和管理,。這樣的生物數(shù)據(jù)的挖掘和存儲系統(tǒng)近來已進入市場,。軟件包幫助了研究者，使他們在進行對矩陣的分析較為簡單,，如圖象的組合,、定量和轉(zhuǎn)化成表達信息，以便于進一步的研究和確證,?；虮磉_模式的分析有助于研究者對藥物作用機理的研究。例如通過cDNA微矩陣來研究ferrioxamine的作用,，它是酵母中的鐵離子鏊合物,，通過轉(zhuǎn)錄因子Aft1調(diào)節(jié)鐵的吸收，因為鐵的處理提高了Aft1的活性,。這個結(jié)果說明了酵母中有兩組ATF-1調(diào)節(jié)基因,，它們維持了不同的ferrioxamine介導(dǎo)的鐵離子吸收途徑。高親合性的亞鐵離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中的一個組分Fet3p表達在細胞膜上,；然而,，Arn3p高鐵離子介導(dǎo)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)表達在細胞內(nèi)小泡。
在藥物研發(fā)過程中高通量的基因表達分析扮演著一個重要的角色。用微矩陣,，可以在基因組水平上來檢測基因表達,，可以確定疾病細胞的基因表達模式特征譜和鑒定潛在的藥物靶標。微矩陣技術(shù)也加快了藥物靶標的確認和確定二級藥物靶標的效應(yīng),，幫助確定藥物的副作用或與其他藥物的作用,。
分子診斷學也是微矩陣技術(shù)應(yīng)用的一個方面。隨著微生物基因組序列作為特定的遺傳標記,，這些遺傳標記點陣到玻璃片上制成DNA芯片,。靶標DNA可以從臨床測試標本中抽提出來，用一種熒光染料標記,，然后與芯片上的基因組序列雜交,。與芯片上的靶序列形成雙聚體，在有探針的位置則有熒光信號,。通過熒光信號確定靶標序列,，因此來確定樣本中是否存在這種微生物。微矩陣技術(shù)已經(jīng)用來檢測癌癥細胞中的基因表達和檢測乳腺癌中的BRCA1基因的突變,。組織芯片也已發(fā)展起來,，在同一芯片上可以同時分析多達1000個腫瘤樣本。這一方法已經(jīng)用來快速鑒定膀胱癌分子變異,。
人類基因組測序工作的完成和分析序列變異的技術(shù)將促進全球的人基因的變異研究,。用微矩陣技術(shù)來進行基因表達譜、基因型,、突變檢測和基因發(fā)現(xiàn)的研究,，可以探知以前僅知道序列的成千個基因的功能?；谖⒕仃嚨谋容^基因組學也是富有前途的,，用來探索微生物感染的分子流行病學。用高密度的微矩陣寡核苷酸技術(shù)來研究Mycobacterium tuberculosis,，檢測小范圍的基因缺失和研究與病原性減弱趨向相關(guān)的特定基因突變,。
小范圍的DNA的單個堿基的變異稱為單核苷酸多態(tài)性，通過基因來能夠區(qū)分不同的個體,。把包含SNP的寡核苷酸序列固定到表面,，每個序列含有一個特定的SNP。為了確定個體基因組中是否存在SNP,，從個體中得到的DNA同芯片雜交,。如果一個特定的SNP存在，則熒光標記的基因組探針在相應(yīng)位置上顯示陽性信號,。如果不存在,，則不顯示信號,。一個明顯的缺點是對每個個體必須用一片微矩陣或芯片進行檢測，這可能是一個大規(guī)模的昂貴的檢測,。
OmniScan（PolyGenyx Inc., Worcester, Massachusetts）,把多個個體的基因組而不是SNPs固定到芯片上,。因此，SNP的檢測通過SNPs與固體表面的靶標結(jié)合而不是基因組序列,。這樣允許多達10000個體的DNA固定到一片上,，然后同時分析它們。這個平行化處理的手段比大群體的系列研究要有效的多,。
SNP基因型和新出現(xiàn)的藥物基因組學可能領(lǐng)導(dǎo)著大規(guī)?；驋呙韬蛡€體化診療，最適合個體基因型的醫(yī)療和用藥,。記錄在一個生物芯片的個體遺傳信息能夠用來確定個體的疾病易感和最佳的治療手段,。在不久的將來，微芯片將作為病人手頭或醫(yī)生辦公室手持式的診斷工具,。自動的實驗室設(shè)備可以掃描患者的基因組,，通過計算機分析預(yù)測患者對特定藥物的反應(yīng)。因此,，在幾分鐘內(nèi)決定每個病人的理想治療過程是可能的,。但是在這樣的技術(shù)可以使用之前，伴隨著疾病遺傳譜的隱私和倫理問題需要解決,。
醫(yī)學的一個嶄新的世紀展現(xiàn)在我們面前,。微矩陣技術(shù)因為它的掃描和檢測能力將幫助人類實現(xiàn)全面的保健和個體化治療。
摘自：《基因潮》
抗體芯片——新一代的蛋白分析手段
蛋白質(zhì)是一切生命活動的基礎(chǔ),，受基因表達的調(diào)控,，因而以檢測樣品中的mRNA為基礎(chǔ)的cDNA芯片是當今研究中倍受關(guān)注的研究手段,。但是,，由于存在著轉(zhuǎn)錄后加工、翻譯調(diào)控以及翻譯后加工等多種調(diào)節(jié)機制,，基因的表達,，或者說mRNA的水平并不必然代表蛋白質(zhì)產(chǎn)物的水平。因此,，以微陣列技術(shù)對生物樣品作整體蛋白質(zhì)表達分析的蛋白芯片在后基因組時代越來越受重視,。抗體芯片（Antibody Microarray,，抗體微陣列）,，是蛋白質(zhì)芯片的一種，是檢測生物樣品中蛋白表達模式的新方法,。這種新技術(shù)使得研究人員可以在一次實驗中比較生物樣品中成百上千的蛋白質(zhì)的相對豐度,，將極大促進蛋白質(zhì)組目前的研究狀況——因為以現(xiàn)有的技術(shù)中對蛋白質(zhì)進行這種復(fù)雜的分析是非常困難的,。
Clontech公司第一代的抗體芯片Ab Microarray 380（Cat.No.K1847-1）包含固定在玻璃片基上的378種已知蛋白質(zhì)的單克隆抗體，可以在一次簡單實驗中同時檢測樣品中的378種蛋白質(zhì)的表達情況,，并且可以在一張芯片上對兩種樣品的表達模式進行比較分析,。這使得抗體芯片在毒性實驗、疾病研究和藥物開發(fā)上有廣泛的應(yīng)用前景,。Ab Microarray 380芯片上每個抗體都是并列雙點以增加結(jié)果的可靠性,，抗體針對廣泛的胞內(nèi)蛋白和膜結(jié)合蛋白，已知參與信號傳導(dǎo),、癌癥,、細胞周期調(diào)控、細胞結(jié)構(gòu),、凋亡和神經(jīng)生物學等廣泛的生物功能,，因而可以用于檢測某一特定的生理或病理過程相關(guān)蛋白的表達模式。盡管抗原來自人,，但很多抗體可以識別小鼠或大鼠的樣品,。詳細的資料可以上網(wǎng)查詢。
芯片上抗體的選擇不但根據(jù)其特異性,，也根據(jù)抗體的結(jié)合親和力,，在驗證實驗中特異性低、交叉反應(yīng)高,、或者信號強度低的抗體都被排除,，另外所有抗體都經(jīng)過檢驗保證得到的信號與抗原濃度有良好的線性相關(guān)，那些沒有良好的線性劑量關(guān)系的抗體都被排除,。因此抗體芯片能夠檢測到樣品中很低的pg/ml濃度的抗原,。
第一代的蛋白芯片和DNA芯片一樣是作為一種定性分析的工具，可用于分析樣品之間相關(guān)蛋白的相對表達豐度,；還可以作為DNA芯片的補充,，用于研究蛋白和基因表達之間的關(guān)系。
操作流程
抗體芯片并不要求特殊的技能,，只要一般常規(guī)的操作就可以完成以往極為復(fù)雜耗時的工作,。整個操作流程包括：從50—200mg組織或細胞、體液中進行蛋白質(zhì)抽提——用Cy5和Cy3兩種不同顏色的熒光分子分別標記兩個樣品——洗去多余的標記分子——與芯片雜交孵育——掃描分析結(jié)果,。整個過程從樣品制備到結(jié)果分析只要一天即可完成,，你只要準備好樣品、熒光染料,、脫鹽純化柱（處理體液樣品時用）和熒光掃描儀,，其他的試劑全部由試劑盒提供。
優(yōu)化的試劑
隨芯片試劑盒提供的蛋白抽提/標記緩沖液,，是專門為抗體芯片而設(shè)計的,，非常溫和的去垢劑在能高效抽提膜結(jié)合蛋白（相比SDS煮沸法能抽提95%以上的蛋白）的同時能保持蛋白的天然活性（非變性條件）,，這樣能夠保證抽提的蛋白的溶解性和代表性，保證以后的實驗結(jié)果的真實性,，和原始材料的一致性,。
Internally Normalized Ratio
根據(jù)操作手冊進行內(nèi)源標準化處理可以得到一個內(nèi)源標準化信噪比（INR），內(nèi)源標準化處理是指對兩個樣品（A,、B）中分別用兩種熒光標記分子（Cy3和Cy5）標記,，并交叉與芯片雜交（見圖，A-Cy5和B-Cy3一組,A-Cy3和B-Cy5一組分別和芯片雜交）,，可以作為消除抗原—抗體結(jié)合效率差異的對照,，也可以消除潛在的不同熒光分子的標記效率差異。假如Cy5標記效率高于Cy3,，單純一個實驗的結(jié)果就會有偏差（Cy5標記的樣品信號偏高）,，用這種雙向交叉反應(yīng)就可以消除這種偏差。兩芯片雜交結(jié)果分別得到兩組Ratio值,，通過免費下載的工具就可以自動算出每個抗體抗原的INR值,，這就代表在兩個樣品間某個蛋白的相對豐度。這種內(nèi)源標準化處理可以大大減小樣品分析的偏差,。
抗體芯片檢測的結(jié)果不是蛋白的絕對含量而是378個目的蛋白在兩個樣品之間的相對豐度,。值得注意的是由于抗體抗原結(jié)合的差異、標記差異等原因,，根據(jù)芯片結(jié)果信號的強弱判斷同一樣品中兩種不同蛋白的多少是不恰當?shù)摹?/p>
特點
* 整個分析過程可以在一天內(nèi)完成
* 用熒光分析的方法比較兩個樣品之間378個蛋白質(zhì)的相對豐度
* 適用于包括組織,、細胞系、體液在內(nèi)的多種生物樣品
* 試劑盒提供完整的樣品抽提制備,、標記,、孵育所需的Buffer，特別設(shè)計的樣品制備的過程能保持樣品的完整性和溶解性,，保證制備樣品具有代表性和一致性,。
* 芯片上的抗體包含針對信號傳導(dǎo)、癌癥,、細胞周期調(diào)控,、細胞結(jié)構(gòu)、凋亡和神經(jīng)生物學等廣泛的生物功能的相關(guān)蛋白,，跨度大、適用范圍廣,。
* 芯片上的抗體分別經(jīng)過特異性抗原,、細胞系和組織的檢測，靈敏度高達pg/ml
* 開放性的芯片平臺設(shè)計,，可以用各種型號DNA芯片熒光掃描儀進行檢測,。
擇自：（基因潮）
生物芯片：本世紀最大的產(chǎn)業(yè)
據(jù)人民網(wǎng)-市場報（李衛(wèi)紅）：生物芯片的技術(shù)來源追朔到一個多世紀之前,，EdSouthern先生發(fā)現(xiàn)被標記的核酸分子能夠與另一被固化的核酸分子配對雜交。因此,，Southernblot可被看做是最早的生物芯片,。在八十年代，BainsW.等人就將短的DNA片斷固定到支持物上,，借助雜交方式進行序列測定,。但基因芯片從實驗室走向工業(yè)化卻是直接得益于探針固相原位合成技術(shù)和照相平板印刷技術(shù)的有機結(jié)合以及激光共聚焦顯微技術(shù)的引入。它使得合成,、固定高密度的數(shù)以萬計的探針分子切實可行,，而且借助激光共聚焦顯微掃描技術(shù)使得可以對雜交信號進行實時、靈敏,、準確的檢測和分析,。
何為生物芯片
生物芯片是將生命科學研究中所涉及的不連續(xù)的分析過程(如樣品制備、化學反應(yīng)和分析檢測),，利用微電子,、微機械、化學,、物理技術(shù),、計算機技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建的微流體分析單元和系統(tǒng)，使之連續(xù)化,、集成化,、微型化。生物芯片技術(shù)有四大要點：芯片方陣的構(gòu)建,、樣品的制備,、生物分子反應(yīng)和信號的檢測。
生物芯片的主要類型
生物芯片技術(shù)是一種高通量檢測技術(shù),，它包括基因芯片,、蛋白芯片及芯片實驗室三大領(lǐng)域。
1,、基因芯片(Genechip)又稱DNA芯片(DNAChip),。它是在基因探針的基礎(chǔ)上研制出的，所謂基因探針只是一段人工合成的堿基序列,，在探針上連接一些可檢測的物質(zhì),，根據(jù)堿基互補的原理，利用基因探針到基因混合物中識別特定基因,。它將大量探針分子固定于支持物上,，然后與標記的樣品進行雜交，通過檢測雜交信號的強度及分布來進行分析,。
2,、蛋白質(zhì)芯片與基因芯片的基本原理相同,，但它利用的不是堿基配對而是抗體與抗原結(jié)合的特異性即免疫反應(yīng)來檢測。蛋白質(zhì)芯片構(gòu)建的簡化模型為：選擇一種固相載體能夠牢固地結(jié)合蛋白質(zhì)分子(抗原或抗體),，這樣形成蛋白質(zhì)的微陣列,，即蛋白質(zhì)芯片。
3,、芯片實驗室為高度集成化的集樣品制備,、基因擴增、核酸標記及檢測為一體的便攜式生物分析系統(tǒng),，它最終的目的是實現(xiàn)生化分析全過程全部集成在一片芯片上完成,，從而使現(xiàn)有的許多煩瑣、費時,、不連續(xù),、不精確和難以重復(fù)的生物分析過程自動化、連續(xù)化和微縮化,，屬未來生物芯片的發(fā)展方向,。
生物芯片的應(yīng)用前景展望
生物芯片的成熟和應(yīng)用一方面將為本世紀的疾病診斷和治療、新藥開發(fā),、分子生物學,、航空航天、司法鑒定,、食品衛(wèi)生和環(huán)境監(jiān)測等領(lǐng)域帶來一場革命,；另一方面生物芯片的出現(xiàn)為人類提供了能夠?qū)€體生物信息進行高速、并行采集和分析的強有力的技術(shù)手段,，故必將成為未來生物信息學研究中的一個重要信息采集和處理平臺,。
關(guān)于生物芯片的市場狀況，到2001年,，全世界生物芯片的市場已達170億美元,，用生物芯片進行藥理遺傳學和藥理基因組學研究所涉及的世界藥物市場每年約1800億美元。在最近的5年之內(nèi),，應(yīng)用生物芯片的市場銷售將達到200億美元左右,。根據(jù)專家統(tǒng)計：全球目前生物芯片工業(yè)產(chǎn)值最近5年的市場銷售可達到200億美元以上。到2005年,，僅美國用于基因組研究的芯片銷售額將達50億美元,，2010年有可能上升為400億美元。這還不包括用于疾病預(yù)防及診治及其它領(lǐng)域中的基因芯片,，這部分預(yù)計比基因組研究用量還要大上百倍,。因此，基因芯片及相關(guān)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)將取代微電子芯片產(chǎn)業(yè),，成為本世紀最大的產(chǎn)業(yè),。
我國生物芯片的市場前景
1、藥物篩選和新藥開發(fā)：由于所有藥物(或獸藥)都是直接或間接地通過修飾,、改變?nèi)祟?或相關(guān)動物)基因的表達及表達產(chǎn)物的功能而生效,，而芯片技術(shù)具有高通量、大規(guī)模,、平行性地分析基因表達或蛋白質(zhì)狀況(蛋白質(zhì)芯片)的能力,，芯片作大規(guī)模的藥物篩選研究可以省略大量的動物試驗甚至臨床，縮短藥物篩選所用時間,，提高效率,，降低風險。
2,、中藥基因組學研究和我國的中藥現(xiàn)代化：中藥基因組學的含義是通過現(xiàn)代科學技術(shù)手段結(jié)合傳統(tǒng)
中藥理論和現(xiàn)代科學理論,，將中藥的藥性、功能及主治與其對特定疾病相關(guān)基因表達調(diào)控的影響關(guān)聯(lián)起來,，在分子水平上用現(xiàn)代基因組學,，特別是功能或疾病基因組學的理論來詮釋傳統(tǒng)中藥理論及作用機理。能夠做到這一點,，將極大地推動我國幾千年悠久深厚的中藥文化資源得到進一步的發(fā)展和弘揚,。
3、疾病診斷：基因芯片作為一種先進的,、大規(guī)模,、高通量檢測技術(shù)，應(yīng)用于疾病的診斷,，其優(yōu)點有以下幾個方面：一是高度的靈敏性和準確性,；二是快速簡便；三是可同時檢測多種疾病,。
4,、環(huán)境保護及其他：在環(huán)境保護上，基因芯片也廣泛的用途,，一方面可以快速檢測污染微生物或有機化合物對環(huán)境,、人體、動植物的污染和危害,，同時還可用于農(nóng)業(yè),、商檢、司法等領(lǐng)域的實用化芯片開發(fā)出來,。
將生物芯片的產(chǎn)業(yè)化
1,、制造技術(shù)：基因芯片從實驗室走向工業(yè)化卻是直接得益于探針固相原位合成技術(shù)和照相平板印刷技術(shù)的有機結(jié)合以及激光共聚焦顯微技術(shù)的引入。它使得合成、固定高密度的數(shù)以萬計的探針分子切實可行,，而且借助激光共聚焦顯微掃描技術(shù)使得可以對雜交信號進行實時,、靈敏、準確的檢測和分析,。芯片技術(shù)原理并不復(fù)雜,，就其制作涉及的每項技術(shù)而言，我國已具有實際能力,。芯片如何實現(xiàn)各種相關(guān)技術(shù)的整合集成,，是我國發(fā)展生物芯片的難點。
2,、基因,、蛋白質(zhì)等前沿研究：對生物芯片工業(yè)來講，除去制作技術(shù)外,，關(guān)鍵就是芯片上放置的基因和蛋白質(zhì)等物質(zhì)了,。如果制作用于檢測某人核苷酸多態(tài)性以診斷某種遺傳病，或者用于基因測序,，那么芯片探針上一般放置的是有8個堿基的寡聚核苷酸片段,，基因芯片和蛋白質(zhì)芯片則相應(yīng)放置的是基因標志性片段EST(可表達的基因標志性cDNA序列片段，可以通過對mRNA的雙端尾側(cè)的幾百個堿基進行測序得到),、全長基因或蛋白質(zhì),。因此制作生物芯片首先要解決的是DNA探針、基因以及蛋白質(zhì)的盡可能全面和快速的收集問題,。
國內(nèi)相關(guān)上市公司
主要有：星湖科技,、復(fù)星實業(yè)、上海醫(yī)藥,、張江高科等,。
