一種新近發(fā)現(xiàn)的乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白SNF-6的功能缺陷很可能在肌肉營養(yǎng)不良癥（Muscular Dystrophy，一種進行性肌肉退化疾?。┲邪缪葜匾巧?。加州大學(xué)三藩市分校（UCSF）的Ernest Gallo臨床和研究中心
的研究人員在這種疾病的動物模型中發(fā)現(xiàn)在肌肉劇烈運動期間，如果這種蛋白質(zhì)不能將神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿從神經(jīng)和肌肉間的突觸上運走,，肌肉會持續(xù)興奮過長時間而發(fā)生退化,。而肌肉退化則是這種常見的遺傳疾病——肌肉營養(yǎng)不良癥的重要特征。研究人員希望他們研究的這種乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白在人類中的功能與線蟲中的功能相同,，從而能找到治療肌肉營養(yǎng)不良潛在的新路線,。這項研究發(fā)表在8月19日的Nature上。
通常,，神經(jīng)細(xì)胞能通過釋放突觸上的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿來誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞收縮,。研究人員已經(jīng)確定了大多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，如血清素,、多巴胺和谷氨酸鹽,。轉(zhuǎn)運蛋白能將神經(jīng)遞質(zhì)從突觸中移除，并有效地關(guān)閉神經(jīng)遞質(zhì)的強大作用,。據(jù)推測正常情況下,，降解乙酰膽堿的酶非常有效，因此轉(zhuǎn)運蛋白無需清除來自突觸的過剩乙酰膽堿,。但是,，研究人員發(fā)現(xiàn)在肌肉劇烈活動期間，轉(zhuǎn)運蛋白必須清除突觸的乙酰膽堿,。
已經(jīng)知道肌肉營養(yǎng)不良是因營養(yǎng)障礙-糖蛋白復(fù)合物（dystrophin-glycoprotein complex,，DGC）某個組分的遺傳缺陷造成的。DGC存在于整個肌肉細(xì)胞膜中,，并將細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外部連接起來,。這個復(fù)合體在線蟲、小鼠和人類中都存在,。在每個物種中,，這個復(fù)合體中的缺陷都能導(dǎo)致肌肉退化，但是它在疾病中的確切作用目前還不清楚,。
這項研究的實驗對象是線蟲,。線蟲研究已經(jīng)為人類神經(jīng)系統(tǒng)中一些重要分子功能的識別提供了早期線索。通過遺傳篩選,，研究人員找出了12種突變,，這些突變能造成類似線蟲DGC突變模型同樣的運動協(xié)調(diào)缺陷。雖然其中七種突變體與缺陷性的DGC功能有關(guān),，但其它五種變異則是先前未確定的一種基因的突變產(chǎn)生的,。研究組克隆了這個基因——snf-6,，并且發(fā)現(xiàn)這個基因的序列與哺乳動物中神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白家族的基因很類似。由于突變體分析表現(xiàn)出乙酰膽堿活性的缺陷,，因此他們推測這個基因表達的蛋白SNF-6在培養(yǎng)的哺乳動物細(xì)胞中是否能轉(zhuǎn)運乙酰膽堿,。結(jié)果發(fā)表它確實是一種乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白。
研究組使用熒光技術(shù)檢測SNF-6在DGC突變體中分布狀況發(fā)生的變化,。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜中的DGC維持著神經(jīng)—肌肉間突觸上的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白,。在這個位置上，轉(zhuǎn)運蛋白能清除過剩的乙酰膽堿,。進一步的研究證明,，當(dāng)乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白功能受到阻礙時——無論是因為支持轉(zhuǎn)運蛋白的DGC蛋白復(fù)合體的缺陷或是轉(zhuǎn)運蛋白本身的遺傳缺陷——都會導(dǎo)致肌肉退化。
杜興肌肉營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy）——最常見的肌肉營養(yǎng)不良癥形式,，主要影響男孩的健康,，癥狀表現(xiàn)為腿無力，摔交,、運動能力的漸漸喪失,，最終要依賴輪椅,，很多患病的孩子在10多歲到20歲左右死亡,。大約每3500個新生男嬰中有一個患此癥。目前這種疾病還不能治愈,。
“能夠發(fā)現(xiàn)一種乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運蛋白相當(dāng)令人驚訝,，”UCSF的神經(jīng)學(xué)助教授Steven Mclntire博士說。“鑒別哺乳動物的乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白將會有助于找到有效的治療方法來治療神經(jīng)肌肉疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。”
Mclntire說,，已經(jīng)知道轉(zhuǎn)運蛋白是重要的藥物靶標(biāo)?？箲n郁的藥物百憂解Prozac就是以調(diào)節(jié)血液中的血清素轉(zhuǎn)運蛋白為靶標(biāo)的,。乙酰膽堿除了將信息從神經(jīng)細(xì)胞傳遞給肌肉細(xì)胞外，它還能觸發(fā)大腦神經(jīng)元間的交流,，并且與包括阿爾茨海默癥和外圍神經(jīng)疾病等多種疾病存在直接或間接的聯(lián)系,。乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白的發(fā)現(xiàn)可能促進一些因乙酰膽堿水平發(fā)生變化的疾病的治療。“我們希望這些發(fā)現(xiàn)最終能引導(dǎo)研究人員開發(fā)出治療基因營養(yǎng)不良常見疾病形式的有效療法,，”Mclntire說,。
