在海洋中蘊(yùn)藏著豐富的資源,，其中最為人們注意的硫酸化多糖的開發(fā)[1],。但是，在海洋生物中也發(fā)現(xiàn)了許多酶類的抑制劑,。這些抑制劑可能直接作為藥物,，也可能作為一些開發(fā)新藥的先導(dǎo)藥物。
1. DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑
從海洋微藻—甲藻(Gymnodinium)中分離得到一種硫酸化的半乳聚糖(GA3P),。它可以抑制人髓鞘樣白血病K562細(xì)胞株中拓?fù)洚悩?gòu)酶I,，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[2]。由于拓?fù)洚悩?gòu)酶是在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中,，使DNA雙螺旋解旋所必需的,，因此，此類酶的抑制劑長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是癌癥化學(xué)療法很有價(jià)值的靶分子,。對(duì)8種腫瘤的38個(gè)細(xì)胞株生長(zhǎng)進(jìn)行了抑制試驗(yàn),，結(jié)果表明GA3P有中等程度的抑制作用，故而GA3P可以作為潛在的化療藥物[3]。
在海綿中還存在著一些其它類型的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,，但是不是多糖,，而是小分子化合物。
從印度尼西亞海綿(Plakinastrella sp.)中分離得到的是乙炔酸類[4],。它是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑,，利用P-388、A-549和MEL-28等細(xì)胞株進(jìn)行生物檢定,，發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞毒性IC50約5μg/mL,，濃度為0.1μg/mL時(shí)可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，此酶已被作為肺癌治療的指示酶,。這種乙炔酸類抑制劑已經(jīng)被化學(xué)合成,。
在朝鮮海綿(Petrisia sp.)存在另一種環(huán)醇類化合物[5]，是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,，同時(shí)在體外對(duì)一些人實(shí)體瘤也呈現(xiàn)細(xì)胞毒性,，并抑制病毒SV40的生長(zhǎng)。
2. 蛋白酶抑制劑
在海洋中很多藻類中存在著類似于肝素的硫酸化多糖,，能起到抗凝的作用,。其中有些多糖的抗凝作用，和肝素一樣,，是通過與抗凝血酶Ⅲ起作用的,。然而，從澳大利亞北昆士蘭海域中一個(gè)新的海綿家族(Dysideidae)中可以分離得到一種具有強(qiáng)烈抗凝活性的肽類物質(zhì),，被命名為dysinosin A,，被歸屬于由藍(lán)細(xì)菌分離得到的aeruginsin類化合物家族[6]。它是一個(gè)四肽類似物,，因?yàn)橛?個(gè)肽鍵,，結(jié)構(gòu)如圖1a。第一個(gè)肽鍵是由硫酸化甘油酸和D亮氨酸形成的,，第二個(gè)和第三個(gè)肽鍵分別由5,6-二羥基-8氫吲哚-2-羧酸的吲哚環(huán)的亞氨基氮和其2-羧酸與D亮氨酸的羧基與3-氨乙基-N-amindo-Δ-3-pyrroline的氨基連接而成,。此化合物對(duì)凝血酶和凝血因子Ⅶ都有強(qiáng)烈的抑制作用。在與凝血酶作用時(shí),，它占有了凝血酶中底物結(jié)合部位的P1,、P2和P3的位置。兩者復(fù)合物中存在著一些氫鍵方式的結(jié)合,。此化合物的結(jié)構(gòu)也通過合成得到了證實(shí),。
日本東京南面采集到的海綿(Theonella swinhoei)中存在著一組絲氨酸蛋白酶抑制劑，也是含有肽鍵的化合物[7],。其中有一些特殊的氨基酸,，例如vinylogous酪氨酸和α酮基高精氨酸,。這組化合物抑制的酶有胰蛋白酶和凝血酶。作用的機(jī)制與TPCK的作用機(jī)制類似,，因?yàn)樗鼈円灿信c堿性氨基酸相近的酮基,。
在日本西部采集到的一種ascidian中分離到基質(zhì)金屬蛋白酶2抑制劑[8]。利用波譜學(xué)和化學(xué)方法解析了它的結(jié)構(gòu),，為12-羥基-十八烷基硫酸鈉,。它對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶2抑制劑的IC50值為9.0 μg/mL。
在另一種海綿Theonella mirubillis中分離得到的一組能抑制半胱氨酸蛋白酶的酯肽 (depsipeptide)類化合物,，papuamide[9],。它不僅抑制組織蛋白酶B，而且能抑制HIV,，并呈現(xiàn)細(xì)胞毒性,。
3. 糖苷酶抑制劑
從不同的海綿中能分離得到一些糖苷酶抑制劑。
從日本海綿(Erylus nobilisi)中分離得到的一種具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性的是三萜類皂苷[10],。其苷原可以是結(jié)構(gòu)不同的三糖或四糖：三糖為L(zhǎng)-Ara-D-GalU-D-GalU,；四糖是D-Gal-L-Ara-(D-Gal)-L-Ara（見圖3b）。這2種皂苷的完整結(jié)構(gòu)如圖2所示,。它對(duì)產(chǎn)氣莢膜桿菌的神經(jīng)氨酸酶的IC50值為0.46 μg/mL,。
具有α葡萄糖苷酶抑制活性的多乙炔酸是從日本海綿(Callyspongia trancatai)中分離得到的。其活性與其它的多炔類化合物相當(dāng)[11],。
4. 激酶和磷酸酶的抑制劑
磷酸化和去磷酸化仍是當(dāng)前信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中的熱門話題,。因此，激酶和磷酸酶的抑制劑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中有用的工具,。
在西班牙采集到的褐藻(Stypopodium zonale)中發(fā)現(xiàn)了兩種新的三萜類化合物，stypoquinonic酸和atomaric酸[12],。它們都能抑制酪氨酸激酶(p56lck),，IC50分別為79.7 μg/mL和92.0 μg/mL。而且沒有此類褐藻中其它物質(zhì)所具有的抗菌和抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性,。
在加勒比深水海綿(Batzella)中發(fā)現(xiàn)了另一些能抑制鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin,，CN)磷酸酯酶和胱天蛋白酶CPP32肽酶活性的化合物，而且對(duì)細(xì)胞株P(guān)-338和A-549均呈現(xiàn)細(xì)胞毒性[13],。其中一個(gè)化合物的俗名為discorhabdin P,，屬于生物堿類。它對(duì)CN和CPP32的IC50分別為0.55和0.37μg/mL,；對(duì)P-338和A-549的IC50分別為0.025和0.41μg/mL,。另一組化合物為secobatzelline，其中化合物1對(duì)CN和CPP32的IC50分別為0.55和0.02μg/mL,；對(duì)P-338和A-549的IC50分別為0.06和0.04μg/mL,。
5. 其它酶類的抑制劑
牻牛兒基牻牛兒基是一種多萜類化合物,，它可以修飾一些蛋白質(zhì)的C端的半胱氨酸，促使修飾后的蛋白質(zhì)定位到質(zhì)膜的內(nèi)側(cè),。如白色念珠菌等真菌性別細(xì)胞壁的合成與此種修飾有關(guān),。而人的牻牛兒基牻牛兒基轉(zhuǎn)移酶與真菌的牻牛兒基牻牛兒基轉(zhuǎn)移酶無序列同源性，因此,，真菌中這種酶的抑制劑有可能作為抗真菌藥物,。
在海綿Petrosia corticata Wilson中發(fā)現(xiàn)了一類多炔酸可以抑制真菌的牻牛兒基牻牛兒基轉(zhuǎn)移酶，它們對(duì)白色念珠菌的IC50為1.9~7.3μM[14],。
脂氧合酶是另一類與炎癥等多種疾病有關(guān)的酶,，它們作用后的產(chǎn)物是白三烯及相關(guān)產(chǎn)物。因此,，各種類型的脂氧合酶抑制劑均具有藥用價(jià)值,。
從2 種海綿，Jaspis splendens和Suberea sp. 分離得到了一些萜類的化合物,。它們是subersic酸,、jaspaquinol和jaspic酸[15]，對(duì)15脂氧合酶的IC50分別為15,、0.3和1.4μM,。
本文綜述的內(nèi)容歸結(jié)在表1中。由表1不難看出,，在海洋中的酶類抑制劑多種多樣,，不僅它們各自具有不尋常的專一性，而且它們的結(jié)構(gòu)同樣變化多端,?？傊@一領(lǐng)域的研究值得深入,、系統(tǒng)地進(jìn)行,，不僅可以篩選和開發(fā)各種類型的藥物，而且能極大地豐富有機(jī)化合物庫,。
表1 一些由海洋的不同類型的酶類抑制劑的來源和化學(xué)屬（見附件1）
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