在海洋中蘊藏著豐富的資源,，其中最為人們注意的硫酸化多糖的開發(fā)[1]。但是,，在海洋生物中也發(fā)現(xiàn)了許多酶類的抑制劑,。這些抑制劑可能直接作為藥物，也可能作為一些開發(fā)新藥的先導藥物,。
1. DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑
從海洋微藻—甲藻(Gymnodinium)中分離得到一種硫酸化的半乳聚糖(GA3P),。它可以抑制人髓鞘樣白血病K562細胞株中拓撲異構(gòu)酶I，進而導致細胞凋亡[2],。由于拓撲異構(gòu)酶是在DNA復制和轉(zhuǎn)錄過程中,，使DNA雙螺旋解旋所必需的，因此,，此類酶的抑制劑長期以來被認為是癌癥化學療法很有價值的靶分子,。對8種腫瘤的38個細胞株生長進行了抑制試驗，結(jié)果表明GA3P有中等程度的抑制作用,，故而GA3P可以作為潛在的化療藥物[3],。
在海綿中還存在著一些其它類型的拓撲異構(gòu)酶抑制劑，但是不是多糖,，而是小分子化合物,。
從印度尼西亞海綿(Plakinastrella sp.)中分離得到的是乙炔酸類[4]。它是拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑,，利用P-388,、A-549和MEL-28等細胞株進行生物檢定,，發(fā)現(xiàn)其細胞毒性IC50約5μg/mL，濃度為0.1μg/mL時可抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑,，此酶已被作為肺癌治療的指示酶,。這種乙炔酸類抑制劑已經(jīng)被化學合成。
在朝鮮海綿(Petrisia sp.)存在另一種環(huán)醇類化合物[5],，是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑,，同時在體外對一些人實體瘤也呈現(xiàn)細胞毒性，并抑制病毒SV40的生長,。
2. 蛋白酶抑制劑
在海洋中很多藻類中存在著類似于肝素的硫酸化多糖,，能起到抗凝的作用。其中有些多糖的抗凝作用,，和肝素一樣,，是通過與抗凝血酶Ⅲ起作用的。然而,，從澳大利亞北昆士蘭海域中一個新的海綿家族(Dysideidae)中可以分離得到一種具有強烈抗凝活性的肽類物質(zhì)，被命名為dysinosin A,，被歸屬于由藍細菌分離得到的aeruginsin類化合物家族[6],。它是一個四肽類似物，因為有3個肽鍵,，結(jié)構(gòu)如圖1a,。第一個肽鍵是由硫酸化甘油酸和D亮氨酸形成的，第二個和第三個肽鍵分別由5,6-二羥基-8氫吲哚-2-羧酸的吲哚環(huán)的亞氨基氮和其2-羧酸與D亮氨酸的羧基與3-氨乙基-N-amindo-Δ-3-pyrroline的氨基連接而成,。此化合物對凝血酶和凝血因子Ⅶ都有強烈的抑制作用,。在與凝血酶作用時，它占有了凝血酶中底物結(jié)合部位的P1,、P2和P3的位置,。兩者復合物中存在著一些氫鍵方式的結(jié)合。此化合物的結(jié)構(gòu)也通過合成得到了證實,。
日本東京南面采集到的海綿(Theonella swinhoei)中存在著一組絲氨酸蛋白酶抑制劑,，也是含有肽鍵的化合物[7]。其中有一些特殊的氨基酸,，例如vinylogous酪氨酸和α酮基高精氨酸,。這組化合物抑制的酶有胰蛋白酶和凝血酶。作用的機制與TPCK的作用機制類似,，因為它們也有與堿性氨基酸相近的酮基,。
在日本西部采集到的一種ascidian中分離到基質(zhì)金屬蛋白酶2抑制劑[8]。利用波譜學和化學方法解析了它的結(jié)構(gòu),，為12-羥基-十八烷基硫酸鈉,。它對基質(zhì)金屬蛋白酶2抑制劑的IC50值為9.0 μg/mL,。
在另一種海綿Theonella mirubillis中分離得到的一組能抑制半胱氨酸蛋白酶的酯肽 (depsipeptide)類化合物，papuamide[9],。它不僅抑制組織蛋白酶B,，而且能抑制HIV，并呈現(xiàn)細胞毒性,。
3. 糖苷酶抑制劑
從不同的海綿中能分離得到一些糖苷酶抑制劑,。
從日本海綿(Erylus nobilisi)中分離得到的一種具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性的是三萜類皂苷[10]。其苷原可以是結(jié)構(gòu)不同的三糖或四糖：三糖為L-Ara-D-GalU-D-GalU,；四糖是D-Gal-L-Ara-(D-Gal)-L-Ara（見圖3b）,。這2種皂苷的完整結(jié)構(gòu)如圖2所示。它對產(chǎn)氣莢膜桿菌的神經(jīng)氨酸酶的IC50值為0.46 μg/mL,。
具有α葡萄糖苷酶抑制活性的多乙炔酸是從日本海綿(Callyspongia trancatai)中分離得到的,。其活性與其它的多炔類化合物相當[11]。
4. 激酶和磷酸酶的抑制劑
磷酸化和去磷酸化仍是當前信號轉(zhuǎn)導研究中的熱門話題,。因此,，激酶和磷酸酶的抑制劑是信號轉(zhuǎn)導研究中有用的工具。
在西班牙采集到的褐藻(Stypopodium zonale)中發(fā)現(xiàn)了兩種新的三萜類化合物,，stypoquinonic酸和atomaric酸[12],。它們都能抑制酪氨酸激酶(p56lck)，IC50分別為79.7 μg/mL和92.0 μg/mL,。而且沒有此類褐藻中其它物質(zhì)所具有的抗菌和抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性,。
在加勒比深水海綿(Batzella)中發(fā)現(xiàn)了另一些能抑制鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，CN)磷酸酯酶和胱天蛋白酶CPP32肽酶活性的化合物,，而且對細胞株P-338和A-549均呈現(xiàn)細胞毒性[13],。其中一個化合物的俗名為discorhabdin P，屬于生物堿類,。它對CN和CPP32的IC50分別為0.55和0.37μg/mL,；對P-338和A-549的IC50分別為0.025和0.41μg/mL。另一組化合物為secobatzelline,，其中化合物1對CN和CPP32的IC50分別為0.55和0.02μg/mL,；對P-338和A-549的IC50分別為0.06和0.04μg/mL。
5. 其它酶類的抑制劑
牻牛兒基牻牛兒基是一種多萜類化合物,，它可以修飾一些蛋白質(zhì)的C端的半胱氨酸,，促使修飾后的蛋白質(zhì)定位到質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)。如白色念珠菌等真菌性別細胞壁的合成與此種修飾有關,。而人的牻牛兒基牻牛兒基轉(zhuǎn)移酶與真菌的牻牛兒基牻牛兒基轉(zhuǎn)移酶無序列同源性,，因此，真菌中這種酶的抑制劑有可能作為抗真菌藥物,。
在海綿Petrosia corticata Wilson中發(fā)現(xiàn)了一類多炔酸可以抑制真菌的牻牛兒基牻牛兒基轉(zhuǎn)移酶,，它們對白色念珠菌的IC50為1.9~7.3μM[14],。
脂氧合酶是另一類與炎癥等多種疾病有關的酶，它們作用后的產(chǎn)物是白三烯及相關產(chǎn)物,。因此,，各種類型的脂氧合酶抑制劑均具有藥用價值。
從2 種海綿,，Jaspis splendens和Suberea sp. 分離得到了一些萜類的化合物,。它們是subersic酸、jaspaquinol和jaspic酸[15],，對15脂氧合酶的IC50分別為15,、0.3和1.4μM。
本文綜述的內(nèi)容歸結(jié)在表1中,。由表1不難看出,，在海洋中的酶類抑制劑多種多樣，不僅它們各自具有不尋常的專一性,，而且它們的結(jié)構(gòu)同樣變化多端,。總之,，這一領域的研究值得深入,、系統(tǒng)地進行，不僅可以篩選和開發(fā)各種類型的藥物,，而且能極大地豐富有機化合物庫。
表1 一些由海洋的不同類型的酶類抑制劑的來源和化學屬（見附件1）
參考文獻：
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附件1下載: 20060802152444.doc
