中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的損傷及死亡是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病共有的病理性過程,，也是神經(jīng)系統(tǒng)病癥防治中的難點和重點問題,。腦損傷后積極進行神經(jīng)保護治療，對于減輕患者癥狀,、降低病死率與致殘率,，都有著重要意義。但目前很多神經(jīng)保護劑在臨床應(yīng)用的效果都不理想,，原因之一可能是腦損傷后多種因素同時或先后參與了神經(jīng)元的損傷,，單純作用于某種機制的藥物難以取得令人滿意的療效。中性粒細胞作為一種炎癥細胞,，對多種組織器官如肝、肺,、腸,、心肌等的損傷都起到重要的保護作用。目前用于治療急性肺損傷的特異性中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）抑制劑西維來司鈉已在日本上市,，在國內(nèi)則處于臨床試驗階段,。而當前對NE在腦損傷中的作用還研究較少，有關(guān)藥物開發(fā)也處于起步階段,。從現(xiàn)有的研究資料顯示,，NE可能在腦損傷中也扮演著重要角色，以其為靶點的新藥值得科研人員進一步關(guān)注并開展更深入的研究,。

　　眾所周知,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的很多疾病都伴隨著損傷局部及其周圍組織的炎癥反應(yīng)，包括腦缺血,、腦出血,、腦創(chuàng)傷、驚厥等,。炎癥作為一種對腦損傷的應(yīng)答反應(yīng),，包括中性粒細胞即多形核白細胞(PMN)與單核/巨嗜細胞向損傷腦區(qū)的浸潤，殘存腦細胞（如小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞）的活化,，前炎癥細胞因子,、黏附分子及其他炎癥介質(zhì)的表達等。盡管炎癥在腦損傷中的作用究竟是有利還是有害目前尚存在爭議,，但PMN的活化在腦損傷中起著重要作用卻已為大量實驗所證實,。PMN活化后可釋放一種彈性蛋白酶，稱為中性粒細胞彈性蛋白酶(NE),。目前關(guān)于NE在急性肺損傷中的作用已被肯定,，但NE在腦損傷中的作用還很少有報道,。

    ■在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中作用廣泛

　　◆在腦缺血/再灌注損傷中的作用

　　關(guān)于腦缺血/再灌注后神經(jīng)元損傷與死亡的病理生理機制，目前認為可能與細胞內(nèi)鈣離子超載,、興奮性氨基酸的興奮毒性,、氧自由基產(chǎn)生過多所致的氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。動物實驗研究顯示,，拮抗上述因素的藥物如尼莫地平,、MK-801、依達拉奉等,，都具有明顯的神經(jīng)保護作用,。近年來，炎癥反應(yīng)在腦缺血/再灌注中的作用引起了廣泛關(guān)注,。大量證據(jù)表明,，炎癥反應(yīng)介導(dǎo)了腦缺血/再灌注損傷，而PMN的聚集,、浸潤是炎癥反應(yīng)發(fā)生,、發(fā)展的關(guān)鍵步驟。現(xiàn)已證實,，白細胞（尤其PMN）及炎癥細胞因子觸發(fā)的血管炎癥反應(yīng)在腦缺血/再灌注中具有重要作用,，主要包括兩個方面：（1）機械性阻塞作用：PMN在腦缺血/再灌注后數(shù)小時即可在缺血區(qū)腦微血管內(nèi)皮細胞表面黏附，阻塞毛細血管,，形成無復(fù)流現(xiàn)象,，從而影響腦組織的血液供應(yīng)。細胞黏附分子在這一過程中起了重要作用,，因此,，阻止PMN與血管內(nèi)皮黏附的抗體對腦缺血/再灌注損傷有明顯的保護作用。（2）釋放炎癥介質(zhì)與蛋白水解酶（主要是NE）,，加重缺血腦組織損傷：PMN在微血管內(nèi)聚集,，同時釋放炎癥介質(zhì)與蛋白水解酶，炎癥介質(zhì)可吸引更多的中性粒細胞聚集,；蛋白水解酶可降解幾乎所有的白細胞外基質(zhì)成分,，襲擊完整的細胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞脫落,，血腦屏障由此遭受嚴重的破壞,。白細胞由破壞的血腦屏障進入腦實質(zhì)直接攻擊正常組織，也使梗死體積擴大,。

　　基于上述NE參與肝,、肺、腸,、心肌等多種組織,、器官缺血/再灌注損傷的研究,，很容易想到NE是否在腦缺血/再灌注損傷中也發(fā)揮著作用，但目前尚無直接研究NE在腦缺血/再灌注損傷中作用的文獻報道,。臨床研究顯示,，腦梗死患者血中的NE活性明顯增高，表明NE活性與腦梗死有關(guān),。日本學(xué)者在光化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠腦梗死模型中,，發(fā)現(xiàn)給予NE抑制劑西維來司鈉可顯著減小腦梗死面積，降低腦組織的含水量,，并明顯改善大鼠的神經(jīng)功能缺陷,，甚至在腦缺血后3小時給藥都有效。這表明抑制NE對腦缺血有顯著的神經(jīng)保護作用,。由于腦缺血后的再灌注過程將促使血流中更多的PMN在損傷的腦血管內(nèi)皮黏附,，進而募集于損傷的腦組織周圍，釋放大量NE,，從而加重腦組織的損傷,。據(jù)此認為，在腦缺血/再灌注所致的腦損傷中,，NE可能是一重要的促損傷因素。目前國內(nèi)有關(guān)人員正從在體和離體模型,，研究NE在腦缺血/再灌注中的作用,。

　　◆在腦出血性損傷中的作用

　　腦出血系指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)的出血。腦出血后可引起機體和腦組織局部的一系列病理性反應(yīng),，其中除了腦內(nèi)血腫,、血腫分解產(chǎn)物和腦組織直接損傷釋放出的血管活性物質(zhì)所致的腦水腫、局部腦血流量,、凝血纖溶系統(tǒng)變化等外,，血腫周圍半暗帶局部血流的改變、水腫,、細胞凋亡等都參與了腦出血后的繼發(fā)性腦損傷,。

　　腦出血后血腫周圍半暗帶伴有明顯的炎癥反應(yīng)，而且,，腦出血后的炎癥反應(yīng)較非出血性腦損傷更為明顯,。腦出血后6～12小時，血腫周圍出現(xiàn)PMN浸潤,，18～72小時達高峰,。PMN可通過釋放各種細胞因子、腫瘤壞死因子（TNF）,、白介素（IL）-6,、干擾素和氧自由基等加重腦損傷,，并且可能通過阻塞腦微血管，引起局灶性缺血,。國內(nèi)研究人員以膠原酶誘導(dǎo)的大鼠腦出血模型,，研究了NE在腦出血后神經(jīng)元損傷中的作用。結(jié)果顯示,，大鼠腦出血后給予NE抑制劑西維來司鈉,，可明顯改善其神經(jīng)病學(xué)評分，減輕腦水腫的程度和病理組織學(xué)變化,。這表明NE參與了腦出血后神經(jīng)元的損傷,。

    ■通過多種機制參與腦損傷過程

　　關(guān)于NE在腦損傷中的作用機制，根據(jù)目前的研究資料,，認為可能與以下因素有關(guān),。

　　◆加重腦微血管損傷

　　日本研究人員以大鼠脊髓擠壓傷動物模型研究發(fā)現(xiàn)，抑制NE可減輕血管內(nèi)皮細胞損傷,，從而對脊髓損傷有明顯的保護作用,。美國研究人員通過腦內(nèi)直接注射彈性蛋白酶，發(fā)現(xiàn)其可明顯增加腦微血管的通透性,。國內(nèi)科研人員等在體外共培養(yǎng)PMN和血管內(nèi)皮細胞,，發(fā)現(xiàn)PMN釋放的NE在PMN介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷中起重要作用，抑制NE可以明顯減輕這種損傷,。重慶醫(yī)科大學(xué)近期在大鼠腦出血模型中也發(fā)現(xiàn),，抑制NE可顯著降低血腦屏障的通透性和腦組織的含水量。這些都提示NE可能通過損傷腦微血管加重腦損傷,。腦損傷后的缺血/缺氧即可使腦微血管內(nèi)皮細胞受損,，血管通透性增加，進而使大量PMN黏附于血管內(nèi)皮細胞,，隨后穿越血管內(nèi)皮,，在趨化因子的作用下，向損傷腦區(qū)募集,。PMN釋放的大量NE,，除了直接殺傷受損周圍組織的神經(jīng)細胞外，還可損傷血管內(nèi)皮細胞,，水解腦微血管基質(zhì),，從而增加微血管的通透性，加重腦水腫,。

　　◆促進炎癥細胞因子的表達

　　研究表明,，NE可上調(diào)內(nèi)皮細胞-白細胞黏附分子-1（VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）及IL-8的表達,，促進PMN與內(nèi)皮細胞間的黏附,，進而向組織浸潤,，釋放炎癥介質(zhì)。而國內(nèi)有關(guān)人員在腦出血模型中的研究結(jié)果提示,，NE可上調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達,。IL-8與TNF-α都可促進PMN向損傷組織募集，而微血管通透性增加所致的大量PMN進入組織中,，使PMN又釋放大量的NE,，TNF-α同時還可誘導(dǎo)PMN釋放NE，如此形成惡性循環(huán),，從而加重腦組織的損傷,。實驗還發(fā)現(xiàn)，NE抑制劑西維來司鈉可使腦出血后腦組織中浸潤的PMN數(shù)目明顯減少,。表明抑制NE可減輕PMN的浸潤,，從而減輕腦組織的損傷。

　　◆促進過氧化損傷

　　研究人員在肝臟缺血/再灌注損傷動物模型中發(fā)現(xiàn),，給予NE抑制劑可顯著降低肝組織脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）的含量,。在大鼠腦出血模型中研究人員也發(fā)現(xiàn)，NE抑制劑西維來司鈉治療可顯著降低腦組織的MDA含量,，升高超氧化物歧化酶（SOD）的活性,。這都提示NE可能具有促進過氧化損傷的作用。但NE究竟通過怎樣的方式促進過氧化損傷,，目前還不很清楚,。

　　◆干擾組織細胞的能量代謝

　　在大鼠肝臟缺血/再灌注損傷動物模型中，抑制NE可顯著升高肝組織三磷酸腺苷（ATP）的含量,。日本研究人員在大鼠異體心臟移植動物模型中，給予大鼠靜脈持續(xù)輸注NE抑制劑西維來司鈉10毫克/千克,，可使大鼠心肌的ATP含量降低明顯低于對照組,。這些結(jié)果間接提示，NE可能通過干擾組織細胞的能量代謝發(fā)揮其促損傷作用,。由此推測,，NE可能通過降解與能量代謝有關(guān)的酶或抑制其活性而干擾能量代謝。

　　隨著對NE在腦損傷中的作用研究的進一步深入,，我們相信,，NE抑制劑將可能作為一類新型神經(jīng)保護劑，用于腦缺血,、腦出血,、腦外傷等疾病的輔助治療。