因?yàn)镈NA損傷和復(fù)制叉（replication fork）可以激活修復(fù)通路（參見備注1）,，所以基因組非常穩(wěn)定,。但是，端粒一直被認(rèn)為是防止此類事件發(fā)生,，以此保護(hù)染色體末端免受“傷害”的,。然而，最新的一項(xiàng)研究證據(jù)表明,，在細(xì)胞周期的兩個(gè)重要檢驗(yàn)點(diǎn)（參見備注2）上,，端粒事實(shí)上是需要這個(gè)DNA損傷機(jī)器（DNA damage machinery）的。
幾項(xiàng)報(bào)告揭示端粒復(fù)制是需要DNA損傷機(jī)器的,，Verdun和Karlseder對(duì)人類細(xì)胞系中該復(fù)制過程及相關(guān)蛋白進(jìn)行深入研究,。他們使用端粒蛋白的染色質(zhì)免疫共沉淀，并結(jié)合BrdU分析的方法,，表明復(fù)制發(fā)生在細(xì)胞周期的兩獨(dú)立檢驗(yàn)點(diǎn)上,。深入的染色質(zhì)免疫共沉淀分析表明，在這些檢驗(yàn)點(diǎn)上,，端粒發(fā)出了不同DNA損傷信號(hào)：第一個(gè)檢驗(yàn)點(diǎn)上,，端粒處的復(fù)制叉發(fā)出DNA損傷(DNA Lesion)信號(hào)，被ATR (ataxia telangiectasia and Rad3 related)依賴性的損傷機(jī)器識(shí)別,；第二檢控點(diǎn)上,，端粒復(fù)制的鈍端(blunt end)發(fā)出雙鏈斷裂信號(hào)，由ATM (ataxia telangiectasia mutated)依賴的信號(hào)通路激活同源重組機(jī)器,。
文章作者使用體外分析的數(shù)據(jù)表明,，同源修復(fù)機(jī)器(homologous repair machinery)對(duì)于保護(hù)環(huán)（成熟功能性端粒的重要特征）的形成是必需的。他們從而提出了一個(gè)端粒加工的兩步驟模型,，在這個(gè)模型中端粒加工也可被識(shí)別為損傷,，DNA損傷機(jī)器（DNA damage machinery）在這個(gè)過程中有著重要地位。
深入閱讀：
1. Verdun, R. E. & Karlseder, J. The DNA damage machinery and homologous recombination pathway act consecutively to protect human telomeres. Cell 127, 709–720 (2006)
備注1：
生物在進(jìn)化過程中獲得的DNA修復(fù)功能,，對(duì)生物的生存和維持遺傳的穩(wěn)定性是至關(guān)重要的,。對(duì)有些DNA的損傷，細(xì)胞能將其完全修復(fù)到原樣,，如可將嘧啶二聚體切開,、DNA單鏈斷裂可重新連接、堿基缺失可再配對(duì)插入,、加成的烷基可以移除、一條鏈上的堿基或核苷酸的錯(cuò)誤可以切除并依賴互補(bǔ)鏈作模板而復(fù)制重新修復(fù)等,。對(duì)DNA較嚴(yán)重的損傷,，細(xì)胞可采取重組修復(fù)、SOS修復(fù)等方式進(jìn)行反應(yīng),，以期提高細(xì)胞的存活率,，但不能完全消除DNA的損傷,，會(huì)帶給細(xì)胞較高的突變率。
備注2：
DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)：
生物有機(jī)體基因組DNA經(jīng)常會(huì)受到內(nèi)源或外源因素的影響而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,產(chǎn)生損傷;在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中,有機(jī)體也相應(yīng)形成了一系列應(yīng)對(duì)與修復(fù)損傷DNA,并維持染色體基因組正常結(jié)構(gòu)功能的機(jī)制.其中DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)(DNA damage checkpoint)就是在感應(yīng)DNA損傷的基礎(chǔ)上,對(duì)損傷感應(yīng)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo),或引起細(xì)胞周期的暫停,從而使細(xì)胞有足夠的時(shí)間對(duì)損傷DNA進(jìn)行修復(fù),或最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡.DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是一個(gè)高度保守的信號(hào)感應(yīng)過程,整個(gè)途徑大致可以分為損傷感應(yīng),、信號(hào)傳遞及信號(hào)效應(yīng)3個(gè)組成部分.其中3-磷脂酰肌醇激酶家族類成員ATM(ataxia-telangiectasia mutated)和ATR(ataxia-telangiectasia and Rad3-related)活性的增加構(gòu)成整個(gè)途徑活化的第一步.它們通過激活下游的效應(yīng)激酶,Chk2/Chk1,通過協(xié)同作用許多其他調(diào)控細(xì)胞周期,、DNA復(fù)制、DNA損傷修復(fù)及細(xì)胞凋亡等過程的蛋白質(zhì)因子來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)DNA損傷的高度協(xié)調(diào)反應(yīng).近十幾年,隨著此領(lǐng)域研究的不斷深入,人們逐步揭示了DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)途徑發(fā)生過程中,各種核心組分通過與不同調(diào)節(jié)因子,、效應(yīng)因子及DNA損傷修復(fù)蛋白間的復(fù)雜相互作用,以實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)感應(yīng)異常DNA結(jié)構(gòu)并實(shí)施相應(yīng)反應(yīng)的機(jī)制;其中,檢驗(yàn)點(diǎn)銜接因子(mediators)以及染色質(zhì)結(jié)構(gòu),尤其是核小體組蛋白的共價(jià)修飾在調(diào)控ATM/ATR活性,促進(jìn)ATM/ATR與底物間的相互作用以及介導(dǎo)DNA損傷位點(diǎn)周圍染色質(zhì)區(qū)域上多蛋白復(fù)合物在時(shí)間與空間上的動(dòng)態(tài)形成發(fā)揮著重要的作用.同時(shí),人們也開始發(fā)現(xiàn)DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)途徑與DNA損傷修復(fù),、基因組穩(wěn)定性以及腫瘤發(fā)生等過程之間某些內(nèi)在的聯(lián)系.該反應(yīng)途徑在通過協(xié)調(diào)細(xì)胞針對(duì)DNA損傷做出各種反應(yīng)的基礎(chǔ)上,直接或間接地參與或調(diào)控DNA損傷修復(fù)過程,并與DNA損傷修復(fù)途徑協(xié)同作用最終保證染色體基因組結(jié)構(gòu)的完整性,而檢驗(yàn)點(diǎn)途徑的改變,則會(huì)引起基因組不穩(wěn)定的發(fā)生,包括從突變頻率的提高到大范圍的染色體重排,以及染色體數(shù)量的畸變.如:突變發(fā)生在腫瘤形成早期,會(huì)大大增加腫瘤發(fā)生的幾率。
