生物谷報道：來自捷克共和國（Czech Republic）科學(xué)院生理學(xué)院，日本札晃醫(yī)科大學(xué)（Sapporo Medical University）,，美國加州大學(xué)舊金山分校,，密歇根大學(xué)等處的研究人員首次
報道了線粒體中的一個與II型糖尿病代謝標(biāo)記物直接相關(guān)的遺傳變異，這一研究強(qiáng)調(diào)了常見疾病發(fā)病機(jī)理中線粒體基因組變異的重要性,。這一研究成果公布在最新的Genome Research雜志上。
線粒體是真核細(xì)胞的重要細(xì)胞器,，是動物細(xì)胞生成ATP的主要地點,。于1850年發(fā)現(xiàn)的，1898年命名,。線粒體由兩層膜包被,外膜平滑,，內(nèi)膜向內(nèi)折疊形成嵴,，兩層膜之間有腔，線粒體中央是基質(zhì),?；|(zhì)內(nèi)含 有與三羧酸循環(huán)所需的全部酶類，內(nèi)膜上具有呼吸鏈酶系及ATP酶復(fù)合體。
這一結(jié)構(gòu)內(nèi)部基本上是空的,，但具有復(fù)雜的膜結(jié)構(gòu),。線粒體基質(zhì)的三羧酸循環(huán)酶系通過底物脫氫氧化生成NADH。NADH通過線粒體內(nèi)膜呼吸鏈氧化,，與此同時合成ATP,。合成的ATP進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后參與細(xì)胞的各種需能過程。
線粒體在形態(tài),，染色反應(yīng),、化學(xué)組成、物理性質(zhì),、活動狀態(tài),、遺傳體系等方面，都很像細(xì)菌,，所以人們推測線粒體起源于內(nèi)共生,。按照這種觀點，需氧細(xì)菌被原始真核細(xì)胞吞噬以后,，有可能在長期互利共生中演化形成了現(xiàn)在的線粒體,。在進(jìn)化過程中好氧細(xì)菌逐步喪失了獨立性，并將大量遺傳信息轉(zhuǎn)移到了宿主細(xì)胞中,，形成了線粒體的半自主性,。
線粒體的遺傳基因(DNA)跟人的細(xì)胞核的DNA有質(zhì)的不同，線粒體獨立自主地復(fù)制繁衍,，跟它寄主的細(xì)胞的繁衍沒有關(guān)系,。如果線粒體DNA發(fā)生突變，則細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的ATP而導(dǎo)致細(xì)胞功能減退甚至壞死,，從而使臨床上表現(xiàn)為復(fù)雜多樣的癥狀。即線粒體病,。正是由于線粒體的特殊性及在人體細(xì)胞中的重要作用使得它一直是科學(xué)家關(guān)注的焦點,。牛津大學(xué)的科學(xué)家在《自然》雜志上報告說，他們從兩種恐鳥的亞化石骨骼中提取出線粒體進(jìn)行測序,，繪出了線粒體基因組圖譜,。這對于研究線粒體的起源和功能都是一大貢獻(xiàn)。
糖尿病是一種由遺傳基因決定的全身慢性代謝性疾病,。由于體內(nèi)胰島素的相對或絕對不足而引起糖,、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的紊亂。其主要特
點是高血糖及糖尿,。
嚴(yán)格地講糖尿病應(yīng)該分為四種類型,。我們平常比較關(guān)注的是第一種和第二種。第一種就是I型糖尿病,。I型糖尿病就是胰島功能完全消失,，不打胰島素就沒法生存沒法活下去,。另外一個很重要的問題就是II型糖尿病。目前增加率特別高主要是II型糖尿病,。II型糖尿病不一定是要用胰島素來治療的,。但并不是不用胰島素。它不用胰島素來維持生命,，但是很多糖尿病患者如果不用胰島素治療,，血糖控制不好，就有并發(fā)癥要出現(xiàn),。那么這種人也需要用胰島素來治療,。而且任何一個國家，隨著它醫(yī)學(xué)的進(jìn)展,，科學(xué)的進(jìn)展,，經(jīng)濟(jì)實力的逐漸地發(fā)展，用胰島素的II型糖尿病的比例會越來越大,。
在美國目前患有糖尿病的患者中,，90%-95%都是II型糖尿病。II型糖尿病主要與外部因素,，比如肥胖和鍛煉關(guān)系密切,，但是也受到幾個基因的影響。然而目前大部分已知的糖尿病易感基因都是在細(xì)胞核基因組中,，最新的這一發(fā)現(xiàn)則提出II型糖尿病20%以上的突變是在線粒體基因組中,。
在這篇文章中，研究人員比較了兩個在能量代謝和儲存上存在極大差異的小鼠品系,，其中一種葡萄糖耐受性受損,，肌肉肝糖合成減少，骨骼肌肉ATP水平也降低,，細(xì)胞色素c氧化酶的活性亦減少了,。這些都是糖尿病患者的代謝特征。
之后研究人員獲得了這兩種小鼠品系的DNA序列,，并且發(fā)現(xiàn)了編碼能產(chǎn)生能量的蛋白的基因的DNA突變,，從而第一次直接將線粒體基因組與II型糖尿病代謝標(biāo)記物聯(lián)系起來。
作者Theodore Kurtz表示,，“我們的研究強(qiáng)調(diào)了常見遺傳病中線粒體變異的作用”,，“而且這一研究中的動物模型也為在固定了細(xì)胞核基因組背景的條件下，檢測線粒體基因組突變的作用打開了一扇窗,。”
原始出處：
Published online before print August 10, 2007
Genome Research, DOI: 10.1101/gr.6548207
Direct linkage of mitochondrial genome variation to risk factors for type 2 diabetes in conplastic strains
Michal Pravenec1, Masaya Hyakukoku2,3, Josef Houstek1, Vaclav Zidek1, Vladimir Landa1, Petr Mlejnek1, Ivan Miksik1, Kristyna Dudová-Mothejzikova1, Petr Pecina1, Marek Vrback1, Zdenek Drahota1, Alena Vojtiskova1, Tomas Mracek1, Ludmila Kazdova4, Olena Oliyarnyk4, Jiaming Wang3, Christopher Ho3, Nathan Qi5, Ken Sugimoto6, and Theodore Kurtz3,7
1 Institute of Physiology, Academy of Sciences of the Czech Republic, Prague 142 20, Czech Republic; 2 Second Department of Medicine, Sapporo Medical University, Sapporo 060-8543, Japan; 3 Department of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, California 94107, USA; 4 Institute for Clinical and Experimental Medicine, Prague, Czech Republic; 5 Department of Medicine, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan 48109, USA; 6 Department of Geriatric Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka 565-0871, Japan
Recently, the relationship of mitochondrial DNA (mtDNA) variants to metabolic risk factors for diabetes and other common diseases has begun to attract increasing attention. However, progress in this area has been limited because (1) the phenotypic effects of variation in the mitochondrial genome are difficult to isolate owing to confounding variation in the nuclear genome, imprinting phenomena, and environmental factors; and (2) few animal models have been available for directly investigating the effects of mtDNA variants on complex metabolic phenotypes in vivo. Substitution of different mitochondrial genomes on the same nuclear genetic background in conplastic strains provides a way to unambiguously isolate effects of the mitochondrial genome on complex traits. Here we show that conplastic strains of rats with identical nuclear genomes but divergent mitochondrial genomes that encode amino acid differences in proteins of oxidative phosphorylation exhibit differences in major metabolic risk factors for type 2 diabetes. These results (1) provide the first direct evidence linking naturally occurring variation in the mitochondrial genome, independent of variation in the nuclear genome and other confounding factors, to inherited variation in known risk factors for type 2 diabetes; and (2) establish that spontaneous variation in the mitochondrial genome per se can promote systemic metabolic disturbances relevant to the pathogenesis of common diseases.
