生物谷報(bào)道：來自德州大學(xué)安德森癌癥和腫瘤中心（M.D. Anderson Cancer Center）癌癥和腫瘤生物學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)TNF-α可以作為連接炎癥和癌癥病理學(xué)的一個(gè)調(diào)控
關(guān)聯(lián)子,，剖析了這一途徑中的分子與細(xì)胞機(jī)制，證明這一途徑是炎癥介導(dǎo)的腫瘤血管新生過程中的一個(gè)關(guān)鍵途徑,，并且也許可以作為人類癌癥臨床干涉的一個(gè)靶標(biāo),。這一研究成果公布在新鮮出爐的Cell雜志上。
腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種主要由單核-吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子,，不僅具有選擇性地殺傷某些腫瘤細(xì)胞,，而且有多種免疫調(diào)節(jié)作用。
1975年Carswell等發(fā)現(xiàn)接種BCG的小鼠注射LPS后,，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生血壞死的因子,，稱為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby把巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF-α,，把T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名為TNF-β,。TNF-α又稱惡質(zhì)素,。
TNF-α是一種單核因子,，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，LPS是較強(qiáng)的刺激劑,。IFN-γ,、M-CSF、GM-CSF對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α有刺激作用,，而PGE則有抑制作用,。前單核細(xì)胞系U937、前髓細(xì)胞系HL-60在PMA刺激下可產(chǎn)生較高水平的TNF-α,。T淋巴細(xì)胞,、T細(xì)胞雜交瘤、T淋巴樣細(xì)胞系以NK細(xì)胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α,。SAC,、PMA、抗IgM可刺激正常B細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,。此外,，中性粒細(xì)胞、LAK,、星狀細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-α,。
人的TNF-α基因長約2.76kb,，小鼠為2.78kb，結(jié)構(gòu)非常相似,，均由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成,，與MHC基因群密切連鎖,，分別定位于第6對(duì)和第17對(duì)染色體上。1984年從HL-60,、U937等細(xì)胞中克隆成功rHu TNF-α cDNA,，并在大腸桿菌中獲得高表達(dá)。 人TNF-α前體由233個(gè)氨基酸殘基組成,，含76個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽,，切除信號(hào)肽后成熟型TNF-α為157氨基酸殘基，非糖基化,，第69位和101位兩個(gè)半形成分子內(nèi)二硫鍵,。rHu TNF-α分子量為17kDa。小鼠TNF-α前體為235氨基酸殘基,，信號(hào)肽79氨基酸殘基,，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量為
17kDa，由156個(gè)氨基酸殘基組成,，第69位和100位兩個(gè)形成分子內(nèi)二硫鍵,，有一個(gè)糖基化點(diǎn)，但糖基化不影響其生物學(xué)功能,。rHu TNF-α與rMu TNF-α有79%氨基酸組成同源性
,，TNF-α的生物學(xué)作用似無明顯的種屬特異性。最近有人報(bào)道通過基因工程技術(shù)表達(dá)了N端少2個(gè)氨基酸（Val,、Arg）的155氨基酸人TNF-α,，具有更好的生物學(xué)活性和抗腫瘤效應(yīng)。此外,，還有用基因工程方法,，將TNF-α分子氨基端7個(gè)氨基酸殘基缺失，再將8Pro,、9Ser和10Asp改為8Arg,、9Lys和10Arg，或者再同時(shí)將157Leu改為157Phe,，改構(gòu)后的TNF-α比天比天然TNF體外殺傷L929細(xì)胞的活性增加1000倍左右,，在體內(nèi)腫瘤出血壞死效應(yīng)也明顯增加。TNF-α和β發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的天然形式是同源的三聚體,。
近期研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可以作為連接炎癥和癌癥病理學(xué)的一個(gè)調(diào)控關(guān)聯(lián)子,，但是其中具體的細(xì)胞和分子機(jī)制至今并不清楚。
在這篇文章中,，研究人員發(fā)現(xiàn)TNF-α信號(hào)途徑中一個(gè)主要的下游激酶：IKKβ與TSC1相互作用并在Ser487和Ser511位置上進(jìn)行了磷酸化,，從而導(dǎo)致TSC1的抑制。這一IKKβ介導(dǎo)TSC1抑制的過程又激活了mTOR途徑，加強(qiáng)了血管新生,，最后引起腫瘤的生長,。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)激活了的IKKβ的表達(dá)與TSC1的Ser511磷酸化相互作用，也與多腫瘤類型VEGF產(chǎn)物相互作用,。這一發(fā)現(xiàn)證明這一途徑是炎癥介導(dǎo)的腫瘤血管新生過程中的一個(gè)關(guān)鍵途徑,，并且也許可以作為人類癌癥臨床干涉的一個(gè)靶標(biāo)。
原始出處：
相關(guān)報(bào)道：
Cell, Vol 130, 440-455, 10 August 2007
IKKβ Suppression of TSC1 Links Inflammation and Tumor Angiogenesis via the mTOR Pathway
[Abstract]
附：
洪明奇（Mien-Chie Hung）
學(xué)歷：
臺(tái)灣大學(xué)化學(xué)系學(xué)士（1973）,、生化科學(xué)研究所碩士（1977）
美國麻省Brandeis大學(xué)分子生物學(xué)博士（1978-1983）
經(jīng)歷：
美國麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology, Massachusetts, U. S.
A.）博士后訓(xùn)練（1984-1986）
德州大學(xué)安德森癌癥和腫瘤中心癌癥和腫瘤生物學(xué)系助教授(1986-1991),、副教授(1991-1994)、教授(1994迄今)
德州大學(xué)安德森癌癥和腫瘤中心乳癌癥和腫瘤基礎(chǔ)研究中心主任(1996.1迄今),、分子細(xì)胞癌癥和腫瘤學(xué)系主任（2000.3迄今）
曾獲得的學(xué)術(shù)榮譽(yù)：
德州大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心John P. McGovern杰出教職員獎(jiǎng) (1989,1992 ,1998)
德州大學(xué)安德森癌癥和腫瘤中心,，教育杰出教授獎(jiǎng)(1993)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究杰出教授獎(jiǎng)(1998)
Hubert L. And Olive
Stringer榮譽(yù)教授(1996.1-1999.4),、杰出癌癥和腫瘤研究榮譽(yù)教授(1999.5-2000.2)
國立癌癥和腫瘤研究院（National Cancer Institute, U. S.
A.）基礎(chǔ)及臨床前審查委員會(huì)初審小組成員(2001.7- 2005.6)
美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, U. S.
A.）病理計(jì)畫審查小組成員（1996.7-2000.6）
美南國建會(huì)（AACP）杰出成就獎(jiǎng), Houston, Texas, U. S. A. (1997.5)
德州大學(xué)安德森癌癥和腫瘤中心,，Ruth Legett Jones endowed講座教授(2000.3迄今)
臺(tái)灣中央研究院院士（2002）
現(xiàn)職：
美國德州大學(xué)安德森癌癥和腫瘤中心分子細(xì)胞癌癥和腫瘤學(xué)系主任及教授；兼任乳癌癥和腫瘤基礎(chǔ)研究中心主任
