2月3日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳曄光研究組對(duì)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）超家族信號(hào)通路在小鼠胚胎干細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)制方面進(jìn)行了系統(tǒng)的研究,。其研究組在《細(xì)胞》（Cell）子刊《細(xì)胞—干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）發(fā)表了題為“BMP4 Signaling Acts via Dual-Specificity Phosphatase 9 to Control ERK Activity in Mouse Embryonic Stem Cells”的研究論文,，報(bào)道了胚胎干細(xì)胞如何維持自我更新能力的重要分子機(jī)制。
胚胎干細(xì)胞保持自我更新且具有分化為各種成體組織細(xì)胞的能力,，因此對(duì)于再生醫(yī)學(xué)研究具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值,。在體外培養(yǎng)小鼠胚胎干細(xì)胞時(shí)，骨生成素（BMP）和白血病抑制因子（LIF）兩種細(xì)胞因子一起就可維持其處于自我更新而不分化的狀態(tài),。BMP是TGFβ超家族一員,，對(duì)BMP如何維持胚胎干細(xì)胞自我更新的分子機(jī)制還不太了解。陳曄光研究組一直從事細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，特別是TGFβ和Wnt信號(hào)的研究,，因此對(duì)此問題進(jìn)行了深入研究。
ERK蛋白是細(xì)胞內(nèi)一種重要的信號(hào)分子,，在小鼠胚胎干細(xì)胞中,，ERK蛋白的活性對(duì)于細(xì)胞命運(yùn)的決定至關(guān)重要。維持較低的ERK活性有利于細(xì)胞處于自我更新而不分化的狀態(tài),，相反,，高ERK活性促使細(xì)胞分化。令人困惑的是,，雖然LIF信號(hào)能夠通過調(diào)控STAT3蛋白活性促進(jìn)干細(xì)胞自我更新,，它同時(shí)也能激活ERK的活性從而使細(xì)胞易于分化,。他們的研究解釋了這一看似自相矛盾的現(xiàn)象。他們發(fā)現(xiàn)BMP信號(hào)對(duì)于ERK蛋白的活性起著負(fù)調(diào)控的作用,。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這種調(diào)控需要新蛋白質(zhì)的合成,，而這種新的蛋白質(zhì)正是DUSP9。DUSP9是一種去磷酸化酶,，ERK蛋白正是它的底物,。BMP信號(hào)通過下游的Smad蛋白在轉(zhuǎn)錄水平直接上調(diào)DUSP9的表達(dá)，從而促使ERK蛋白去磷酸化并失去活性,。因此,，在BMP和LIF的共同作用下，ERK活性被維持在合適的水平上,，從而使得小鼠胚胎干細(xì)胞維持在自我更新而不分化的狀態(tài),。
該工作主要由實(shí)驗(yàn)室的博士生李中偉和費(fèi)騰共同完成，并得到了軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院楊曉研究組,、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏全研究組和中科院遺傳發(fā)育所韓敬東研究組的幫助,。該研究成果對(duì)于理解小鼠胚胎干細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)制有著重要的影響，進(jìn)一步為再生醫(yī)學(xué)的研究奠定了基礎(chǔ),。（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1016/j.stem.2011.12.016
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PMID:
BMP4 Signaling Acts via Dual-Specificity Phosphatase 9 to Control ERK Activity in Mouse Embryonic Stem Cells
Zhongwei Li, Teng Fei, Jianping Zhang, Gaoyang Zhu, Lu Wang, Danyu Lu, Xiaochun Chi, Yan Teng, Ning Hou, Xiao Yang, Hongquan Zhang, Jing-Dong J. Han, Ye-Guang Chen.
Extrinsic BMP and LIF signaling collaboratively maintain mouse embryonic stem cell (ESC) pluripotency, whereas appropriate ERK activity is essential for ESC fate commitment. However, how the extrinsic signals restrain appropriate ERK activity remains elusive. Here, we show that, whereas LIF sustains relatively high ERK activity, BMP4 can steadily attenuate ERK activity by upregulating ERK-specific dual-specificity phosphatase 9 (DUSP9). This upregulation requires Smad1/5 and Smad4 and specifically occurs to DUSP9, but not other DUSPs, and only in ESCs. Through DUSP9-mediated inhibition of ERK activity, BMP signaling reinforces the self-renewal status of mouse ESCs together with LIF. Upon LIF withdrawal, ESCs spontaneously undergo neural differentiation, during which process DUSP9 can partially mediate BMP inhibition on neural commitment. Collectively, our findings identify DUSP9 as a critical mediator of BMP signaling to control appropriate ERK activity critical for ESC fate determination.
